原告基因技术股份有限公司，住所地美利坚合众国加利福尼亚州旧金山市DNA大道X号。
法定代表人奥图亚•R•阿加瓦尔（x.x），副首席律师、总监。
委托代理人张某春，北京市柳沈律师事务所专利代理人。
委托代理人吴培善，北京市柳沈律师事务所律师。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市X区X路X号银谷大厦10-X层。
法定代表人张某，副主任。
委托代理人葛某某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人刘某甲，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
第三人肖某。
委托代理人刘某方，北京市隆安律师事务所律师。
委托代理人刘某乙。
原告基因技术股份有限公司（简称基因公司）不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2010年7月19日作出的第x号无效宣告请求审查决定（简称第x号决定），于法定期限内向本院提起诉讼。本院于2011年1月21日受理后，依法组某合议庭，并通知肖某作为第三人参加诉讼，于2011年7月5日公开开庭进行了审理。原告基因公司的委托代理人张某春、吴培善，被告专利复审委员会的委托代理人葛某某、刘某甲，第三人肖某的委托代理人刘某方到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
第x号决定系被告专利复审委员会就第三人肖某作为无效宣告请求人，针对原告基因公司拥有的名称为“稳定等渗的冻干蛋白制剂”的第（略）.X号发明专利权（简称本专利）提出的无效宣告请求而作出的。专利复审委员会在该决定中认定：
本专利权利要求16涉及一种包含溶解保护剂和单克隆抗体的冻干混合物的制剂，肖某认为本专利不符合2000年8月25日修正的《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十六条第四款的规定，具体理由包括：本专利权利要求16对溶解保护剂的概括是不恰当的，仅由说明书中公开的海藻糖和蔗某的稳定效果不能概括至“非还原性糖”甚至是其他溶解保护剂或其组某的范围。
对此专利复审委员会认为：对于除海藻糖和蔗某之外的其他非还原性糖的稳定作用，本专利说明书中以非还原性单糖（甘露糖醇）制剂为例，分别检测了2-8°C和40°C保藏1年后的蛋白质凝聚情况，结果表明甘露糖醇制剂的凝聚速度与缓冲液对照中的相同，而含有二糖的制剂在控制凝聚方面均非常有效，在40°C下保藏的结果是相同的。这表明并非任何类型的非还原性糖均像蔗某和海藻糖一样可用于稳定单克隆抗体冻干制剂，非还原性单糖如甘露糖醇相对于缓冲液对照就没有显现出更好的控制蛋白质凝聚以保持蛋白质稳定的效果，无论是在2-8°C条件下还是在40°C条件下。对于“甘露糖醇制剂的凝聚速度与缓冲液对照中的相同”的实验结果，基因公司认为这只表示在所述的pH为5的琥珀酸钠条件下，甘露糖醇的凝聚速度与缓冲液对照相同，并不表示含甘露糖醇的制剂不稳定。对此专利复审委员会认为，本专利说明书并没有提供证据证明在其他条件下甘露糖醇制剂的凝聚速度低于缓冲液对照，也没有证据表明“甘露糖醇制剂的凝聚速度与缓冲液对照中的相同”仅是pH为5的琥珀酸钠的特定条件下的实验结果。相反，在某些条件下，采用不同的缓冲液例如琥珀酸盐或组某对蛋白质稳定性并没有明显的影响，影响蛋白质稳定性的主要是糖类稳定剂。对于基因公司所提到的说明书中记载的“在筛选研究中，相同质量浓度的蔗某和甘露糖醇（填充剂）的采用防止了蛋白质的凝聚”，专利复审委员会认为，由于此处是将甘露糖醇与蔗某一起用作溶解保护剂，因此该内容不能说明甘露糖醇可单独用作溶解保护剂。
对于权利要求16中涉及的除非还原性糖之外的其他溶解保护剂，即谷氨酸单钠、组某、甜菜碱、硫酸镁、三元醇或高级糖醇、丙二醇、聚乙二醇、x及其组某，本专利说明书中并没有提供实验证据证明其具有稳定单克隆抗体如抗HER2和抗IgE的作用。虽然在一些试验中涉及了组某，然而结果表明在40°C下保藏2星期后，单用组某的制剂中有显著的凝聚，“在这些制剂中采用两种不同的缓冲液，即琥珀酸盐和组某，并没有明显的区别，这表明在这种条件下主要的稳定剂是海藻糖”。上述内容表明：单独组某不能作为稳定剂稳定单克隆抗体如抗HER2和抗IgE，组某只是作为缓冲液为制剂提供合适的pH。
综上所述，本专利说明书中没有提供实验证据证明权利要求16中列举的包括任何类型的非还原性糖在内的所有溶解保护剂及其组某均可用于稳定单克隆抗体如抗HER2和抗IgE制剂，而且除了非还原性糖之外，权利要求16中列举的其他溶解保护剂与蔗某或海藻糖属于性质不同的化合物，本领域技术人员根据其所掌握的现有技术知识无法预见到这些化合物具有与蔗某或海藻糖类似的对单克隆抗体的稳定作用。因此，权利要求16中对溶解保护剂的概括超出了说明书公开的范围，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。
据此，专利复审委员会作出第x号决定，宣告本专利的权利要求16无效，在权利要求1-15、17-30的基础上继续维持本专利有效。
原告基因公司不服，于法定期限内向本院提起行政诉讼称：本专利例示了包含溶解保护剂（例如海藻糖、蔗某、组某和甘露醇）的抗HER2和抗IgE抗体制剂，并且证明了该制剂是稳定的，权利要求16中记载的“溶解保护剂”恰恰是对说明书中提供的实施例的概括。该概括是合理的，说明书提供了足够的“溶解保护剂”的例子。根据说明书的教导和现有技术，本领域技术人员能预测权利要求16中记载的所有溶解保护剂能实现稳定抗体制剂的效果。除了断言外，第三人没有提供任何证据来证明权利要求16的“溶解保护剂”所涵盖的技术方案不能实现本专利的目的。综上，本专利权利要求16符合《专利法》第二十六条第四款的规定，应被维持有效。请求人民法院撤销被告作出的第x号决定。
被告专利复审委员会辩称：说明书的内容表明并非任何类型的非还原性糖均像蔗某和海藻糖一样可用于稳定单克隆抗体冻干制剂，非还原性单糖如甘露糖醇相对于缓冲液对照就没有显现出更好的控制蛋白质凝聚以保持蛋白质稳定的效果。对于权利要求16中涉及的除非还原性糖之外的其它溶解保护剂，说明书的内容表明其中单独组某不能作为稳定剂稳定单克隆抗体如抗HER2和抗IgE，组某只是作为缓冲液为制剂提供合适的pH；对于其余的溶解保护剂及其组某，说明书中没有提供实验证据证明其可用于稳定单克隆抗体如抗HER2和抗IgE制剂，而这些溶解保护剂与蔗某或海藻糖属于性质不同的化合物，本领域技术人员根据其所掌握的现有技术知识无法预见到这些化合物具有与蔗某或海藻糖类似的对单克隆抗体的稳定作用。因此，权利要求16中对溶解保护剂的概括超出了说明书公开的范围，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。综上，原告的诉讼理由不能成立，请求人民法院维持第x号决定。
第三人肖某述称：本专利说明书对能够和单克隆抗体形成稳定制剂的溶解保护剂进行了筛选，筛选的结果证明能够和单克隆抗体形成稳定制剂的仅仅只有非还原性二糖（即海藻糖或蔗某），而还原性糖不适于作为抗体的溶解保护剂。且即使同属于非还原性糖类的非还原性单糖（甘露糖醇）的制剂对于控制IgE抗体的凝聚都是不理想的，即单糖制剂的凝聚速度与缓冲溶液对照中的相同。而本专利权利要求16中将“溶解保护剂”由非还原性二糖上位概括为非还原性糖已超出了说明书的范围，因为其包括了不能实现发明目的的非还原性单糖（甘露糖醇）。更甚的是，在说明书没有任何记载的情况下，本专利权利要求要求16还将“溶解保护剂”以并列的方式概括了属于氨基酸类的谷氨酸单钠、组某；属于生物碱类的甜菜碱；属于无机盐类的硫酸镁；属于醇类的三元醇或高级糖醇、丙二醇；属于聚合物类的聚乙二醇、x。概括进来的这些所谓的“溶解保护剂”更加超出了说明书记载的范围。原告还妄称“组某和甘露醇”也是溶解保护剂，事实上本专利说明书已经明确记载组某为缓冲液，而甘露醇为填充剂。综上，本专利权利要求16对溶解保护剂的概括超出了说明书的公开范围，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。原告的诉讼理由不能成立，请求人民法院维持第x号决定。
本院经审理查明：
本专利涉及的是中华人民共和国国家知识产权局于2004年6月2日授权公告的、名称为“稳定等渗的冻干蛋白制剂”的第（略）.X号发明专利，本专利的申请日是1996年7月23日，专利权人为基因公司。本专利授权公告时的权利要求16如下：
“16.一种包含溶解保护剂和单克隆抗体的冻干混合物的制剂，其中溶解保护剂和单克隆抗体的摩尔比为100至600摩尔溶解保护剂比1摩尔抗体，所述溶解保护剂选自非还原性糖、谷氨酸单钠、组某、甜菜碱、硫酸镁、三元醇或高级糖醇、丙二醇、聚乙二醇、x及其组某”。
本专利说明书中有如下记载：本发明的一个目的是提供一种在保藏和运输时稳定的冻干蛋白质制剂。说明书第9页记载，“稳定”的制剂是指其中的蛋白质在保藏时可基本上保持其物理和化学稳定性和完整性。说明书第2页记载，通常蛋白质和溶解保护剂的未冻干制剂还可包括一种缓冲液来根据制剂的蛋白质为制剂提供合适的pH，为了这个目的，发现最好用下述的组某缓冲液，它表现出有溶解保护性能。说明书第16页记载，典型的缓冲液包括组某。在本发明的一些实施例中，溶解保护剂（如蔗某和海藻糖）与填充剂（如甘露糖醇或甘氨酸）的混合物可用于未冻干制剂的制备。说明书第21页记载，在40°C下保藏2星期后，有pH6.0，10mM的组某和甘露糖醇的制剂比有pH5.0，10mM的琥珀酸盐和甘露糖醇的制剂含有更少的凝聚蛋白质，这个结果可能是由于单组某贡献的稳定效果，然而在40°C下保藏2星期后，单用组某或用组某/甘露糖醇的制剂中有显著的凝聚。说明书第30页记载，为实现溶解保护剂的筛选，可在有或没有溶解保护剂时将抗IgE抗体配制入pH为5的琥珀酸钠中，制剂在2-8°C下保藏时，单糖制剂（甘露糖醇）的凝聚速度与缓冲液对照中的相同。
针对本专利，肖某于2009年12月14日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由包括权利要求16不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。具体理由为：首先，本领域技术人员无法从说明书记载内容预见到含有除抗HER2抗体或抗IgE抗体以外的单克隆抗体和溶解保护剂的制剂都能够解决所有单克隆抗体的稳定性问题并且达到相同的技术效果；其次，本专利说明书中记载的能够和单克隆抗体形成稳定制剂的只有海藻糖或蔗某，而且即使含有非还原性单糖（甘露糖醇）的制剂对于控制IgE抗体的凝聚都是不理想的，本领域技术人员从说明书记载的范围无法预见到含有其他溶解保护剂的制剂同样能够解决抗HER2或IgE抗体的稳定性问题并且能达到相同的技术效果；再次，本专利的目的在于提供一种在保藏和运输时稳定的制剂，从说明书表3中关于海藻糖浓度和蛋白质稳定性间关系的结果可以看出“如果需要控制室温稳定（最大温度为30℃），根据产品稳定性标准（保存2年后剩余的完整蛋白质的量的标准），可能需要更高的海藻糖浓度（海藻糖∶蛋白质之比≥600∶1），而权利要求16的技术方案中，溶解保护剂（如海藻糖）与单克隆抗体的摩尔比为100-600∶1，其不能实现本专利所要解决的技术问题并达到相同的技术效果；最后，从本专利说明书第22页第18-20行、第25页第2-3行、第24页第25-26行、第6页第1-3行、表1和图2、图16的内容可以看出，当糖与蛋白摩尔比小于260:1时，蛋白的凝聚度明显增大，因此本领域技术人员有理由怀疑当海藻糖与蛋白的摩尔比小于260:1时，海藻糖不能对蛋白质起稳定作用，权利要求16的技术方案不能实现本专利所要解决的技术问题，得不到说明书的支持。
基因公司于2010年3月18日提交了意见陈述书，认为：本专利例示了包含溶解保护剂（例如海藻糖、蔗某、组某和甘露醇）的抗HER2和抗IgE抗体制剂，并且证明了该制剂是稳定的，权利要求16中记载的“单克隆抗体”和“溶解保护剂”是对说明书中提供的实施例的概括，该概括是合理的。肖某没有提供任何证据来证明要求保护的、说明书实施例部分例示的技术方案以外的技术方案不能实现发明目的。关于海藻糖与蛋白的摩尔比，肖某引用的说明书部分是关于一种具体的非典型标准（30°C保存2年），曲解了说明书，说明书内容还包括“通常，控制室温保藏条件在40°C下稳定保藏6个月与在30°C下保藏2年等效”。对于“通常”的稳定条件，说明书和附图提供了足够多的证据来支持要求包含的摩尔比100-600:1产生稳定的制剂。另外，溶解保护剂对抗体的摩尔比“³600:1”包含600:1，因此要求保护的范围100-600:1也在字面上支持肖某引用的具体的非典型标准。虽然说明书中记载了在不同海藻糖浓度条件下，一定温度下保藏一定时间，生成的制剂有稍微增加量的凝聚，但此凝聚是非实质性的，蛋白质稳定性尽管有所下降，但“两种制剂中发现的完整蛋白质的减少对于保藏在2-8°C下的低海藻糖浓度制剂在其保存期内是可接受的”，说明书其他部分记载的内容也未描述当海藻糖与蛋白质的摩尔比低于260:1时本发明的制剂不能实现稳定性的发明目的。因此肖某所述权利要求16没有解决本专利所述技术问题的结论是没有根据的。
专利复审委员会于2010年4月19日针对该案举行了口头审理，并于2010年7月19日作出第x号决定。
基因公司于庭审中称，关于权利要求16中涉及甘露糖醇和组某的技术方案，尽管根据说明书的记载，组某可作为缓冲液，甘露糖醇可作为填充剂，但并不排除其起保护作用。并且，即使组某有凝聚现象，但只要达到稳定的效果即可。
上述事实，有本专利授权公告文本及当事人陈述等在案佐证。
本院认为：
虽然经《全国人民代表大会常务委员会关于修改的决定》（2008年12月27日通过）修正的《中华人民共和国专利法》已于2009年10月1日起施行，但由于本专利的申请日在2009年10月1日之前，故本案的审理仍应适用2000年8月25日修正的专利法。
根据各方当事人诉辩主张，本案的争议焦点在于本专利权利要求16是否符合《专利法》第二十六条第四款的规定。
《专利法》第二十六条第四款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。如果权利要求书的概括包含推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。
本案中，基于本专利说明书公开的信息，其仅仅证实了海藻糖和蔗某可以用于稳定抗HER2和抗IgE的单克隆抗体冻干制剂。对于除海藻糖和蔗某之外的其他非还原性糖是否具有稳定单克隆抗体冻干制剂的作用以及权利要求16中涉及的除非还原性糖之外的其他溶解保护剂，即谷氨酸单钠、组某、甜菜碱、硫酸镁、三元醇或高级糖醇、丙二醇、聚乙二醇、x及其组某是否具有稳定单克隆抗体冻干制剂的作用，本专利说明书中并没有提供实验证据予以证明。
原告认为说明书中记载的“甘露糖醇制剂的凝聚速度与缓冲液对照中的相同”的实验结果，只表示在所述的pH为5的琥珀酸钠条件下，甘露糖醇的凝聚速度与缓冲液对照相同，并不表示其他条件下均不能实现相应技术效果。对此本院认为，本专利说明书并没有提供证据证明在非pH为5的琥珀酸钠的其他条件下，以甘露糖醇作为溶解保护剂的单克隆抗体冻干制剂的凝聚速度低于缓冲液对照，也没有证据表明“甘露糖醇制剂的凝聚速度与缓冲液对照中的相同”仅是pH为5的琥珀酸钠的特定条件下的实验结果。原告主张某其他条件下可以实现并无事实依据，本院对此不予支持。
原告认为关于权利要求16中涉及的甘露糖醇和组某的技术方案，尽管根据说明书的记载，组某可作为缓冲液，甘露糖醇系可作为填充剂，但并不排除其起保护作用。对此本院认为，说明书第21页明确记载了“单用组某或用组某/甘露糖醇的制剂中有显著的凝聚”，由此可以看出，本专利说明书已经对单用组某将产生显著的凝聚，从而在常理上无法用于稳定单克隆抗体冻干制剂有明确记载。说明书第21页虽然也记载了“这个结果可能是由于单组某贡献的稳定效果”，但其仅属于发明人的一种推测，并无事实依据。同时，本领域技术人员公知，蛋白质凝聚程度是蛋白质稳定性的重要标志，在单用组某已经产生显著凝聚的状态下，原告并无依据证明单用组某仍然可以达到本专利所述的“稳定”效果。因此，原告上述主张某事实依据，本院不予支持。
综上，权利要求16中涉及的除海藻糖和蔗某之外的其他非还原性糖以及除非还原性糖之外的其他溶解保护剂即谷氨酸单钠、组某、甜菜碱、硫酸镁、三元醇或高级糖醇、丙二醇、聚乙二醇、x及其组某的技术方案是否具有稳定单克隆抗体冻干制剂的作用在本专利说明书中并无记载并予以证实，本领域技术人员根据本专利说明书公开的信息并结合本领域的常识对其稳定效果难于预先确定和评价，因此，本专利权利要求16的概括超出了说明书公开的范围，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。
综上，被告作出的第x号决定审查程序合法，认定事实清楚，适用法律正确，本院依法予以维持。原告的诉讼请求缺乏事实与法律依据，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，本院判决如下：
维持中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第x号无效宣告请求审查决定。
案件受理费人民币一百元，由原告基因技术股份有限公司负担（已交纳）。
如不服本判决，原告基因技术股份有限公司可在本判决书送达之日起三十日内，被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会、第三人肖某可在本判决书送达之日起十五日内向本院提交上诉状及副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。
审判长宁勃
代理审判员周丽婷
人民陪审员仝连飞
二○一一年九月八日
书记员陈志兴
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