原告石家庄制药集团欧意药业有限公司，住所地河北省石家庄市辖区X路X号。
法定代表人王某某，总经理。
原告石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司，住所地河北省石家庄市X路X号。
法定代表人蔡某某，董事长。
两原告共同委托代理人李某甲，女，汉族，X年X月X日出生，石家庄制药集团欧意药业有限公司法律顾问，住北京市海淀区X路X楼X号。
两原告共同委托代理人孙某某，男，汉族，X年X月X日出生，石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司职员，住河北省石家庄市桥西区X路X号X栋X单元X室。
被告国家知识产权局专利复审委员会，住所地北京市海淀区X路X号银谷大厦10－X层。
法定代表人廖某，副主任。
委托代理人李某乙，国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人徐某某，国家知识产权局专利复审委员会审查员。
第三人张某某，男，汉族，X年X月X日出生，吉林省天风制药有限公司总经理，住（略）-X号。
委托代理人耿某某，北京金之桥知识产权代理有限公司专利代理人。
委托代理人李某丙，男，汉族，X年X月X日出生，北京金之桥知识产权代理有限公司职员，住（略）。
原告石家庄制药集团欧意药业有限公司（简称欧意公司）、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司（简称中奇公司）不服被告国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2006年4月1日作出的第X号无效宣告请求审查决定（简称第X号决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2006年6月30日受理后，依法组成合议庭，并通知张某某作为第三人参加本案诉讼，于2006年9月22日公开开庭进行了审理。原告欧意公司和中奇公司的委托代理人李某甲、孙某某，被告专利复审委员会的委托代理人李某乙、徐某某，第三人张某某及其委托代理人耿某某、李某丙到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
第X号决定系专利复审委员会针对欧意公司、中奇公司就张某某所拥有的x.X号发明专利（简称本专利）所提出的无效宣告请求而作出的。专利复审委员会在第X号决定中认定：1．关于证据。第x.X号中国专利申请公开说明书（简称对比文件）可以用于评价本专利创造性。反证2的真实性予以认可。2．本专利符合专利法第三十三条的规定。3．本专利符合专利法第二十六条第四款的规定。4．关于专利法第二十二条第三款。（1）关于权利要求1。本专利权利要求1涉及一种氨氯地平对映体拆分的方法，其使用了手性助剂DMSO-d6或含DMSO-d6的有机溶剂，对比文件也公开了一种氨氯地平对映体的拆分方法，其使用的手性助剂为DMSO或含有它的溶剂，两者比较，其区别仅在于所用的手性助剂不同。就所解决的技术问题而言，从本专利说明书以及反证2中可以看出，本专利的技术方案可以达到比对比文件更高的光学纯度和收率。显然，本专利所要解决的技术问题必须依赖于使用DMSO-d6或者含有DMSO-d6的有机溶剂替换对比文件中的DMSO或含有DMSO的溶剂，但是，对于本领域普通技术人员同样显然的是，要想达到上述的技术效果，DMSO-d6不论是单独、还是含在有机溶剂中都必须以一定量使用，即其含量必须达到一定的范围，并非任意含量（例如痕量）的DMSO-d6都能够解决上述技术问题。由于本专利权利要求1所述的技术方案中并没有对DMSO-d6的含量提出要求，而本专利权利要求1相对于现有技术所解决的技术问题要求DMSO-d6的含量必须达到一定的范围，导致权利要求1实际上包括了不能够解决所述技术问题的技术方案，该部分技术方案相对于现有技术不具备突出的实质性特点和显著的进步，因此权利要求1不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。（2）关于权利要求2。权利要求2是权利要求1的从属权利要求，所附加的技术特征为将DMSO-d6与氨氯地平的摩尔比限定为≥1，并且限定了溶剂的种类，其解决的技术问题是提高了氨氯地平对映体的光学纯度和收率。对比文件没有记载使用DMSO-d6进行拆分的技术内容，也没有记载用于拆分氨氯地平的DMSO-d6的用量，更加没有给出采用DMSO-d6替换DMSO作为手性助剂可以提高拆分对映体的光学纯度的启示。本领域公知的是，现有技术中DMSO-d6的用途主要在于核磁共振分析领域。对比文件的各实施例中，光学纯度多数在97％到98.5％之间，仅实施例9的光学纯度为＞99.5％，而本专利的光学纯度多在99.5％以上，反证2进行的对比试验则可以更加清晰地反映出本专利在效果上的优势，从总体上看，本专利的技术方案是有利于提高光学纯度的，因而也是有积极效果的。因此权利要求2具有创造性。（3）关于权利要求3。权利要求3从属于权利要求1或2，其引用权利要求1所形成的技术方案也没有对所使用的DMSO-d6的含量进行限定，同样不具备创造性；其引用权利要求2所形成的技术方案由于是权利要求2的从属权利要求，在权利要求2具有创造性的前提下，这一部分技术方案具备创造性。基于上述理由，专利复审委员会作出第X号决定，宣告本专利权利要求1和权利要求3引用权利要求1的部分无效，维持权利要求2和权利要求3引用权利要求2的部分有效。
原告欧意公司和中奇公司不服，向本院提起行政诉讼，其诉称：1、第X号决定中关于权利要求1无效的结论是正确的，但认定事实不清。DMSO-d6替换DMSO是显而易见的，反证2不能用来评价本专利的发明效果，DMSO-d6：氨氯地平≥1是公知常识，对比文件中也已公开，并不是如第X号决定所认为的，会因此而使本专利具有创造性。2、第X号决定对于权利要求2的认定错误。DMSO-d6：氨氯地平≥1是公知常识，对比文件中也已公开，本领域技术人员知道手性助剂的用量规则。拆分氨氯地平时，最重要的是手性试剂酒石酸的量，对比文件中反复指出，氨氯地平与酒石酸的摩尔比约为1：0.25时效果特别好，而本专利在权利要求1中就已限定了二者比值约为1：0.25，显然本专利就是对比文件的一个最佳实施例。第X号决定却将对比文件的非最佳实施例与本专利的实施例及反证2中补充实施例进行错误的对比，从而得出错误的结果。正确的对比应该是将本专利的实施例1和4与对比文件的实施例9和10对比，其所采用的技术手段相同，氨氯地平与酒石酸的摩尔比都选用的是对比文件中明确指出的最佳条件1：0.25。对比文件实施例9和10的光学纯度可实现大于99.5％，而本专利的实施例1和4的光学纯度34个数据中只有3个在99.5％以上，所以本专利根本就没有进步，更没有显著进步，不具备创造性，第X号决定结论错误。3、本专利权利要求3的技术方案已被对比文件所公开，不具备创造性。综上，原告请求法院依法撤销第X号决定判决宣告本专利全部无效。
被告专利复审委员会辩称：第X号决定认定本专利权利要求1不具备创造性并不意味着DMSO-d6对DMSO的替换是显而易见的。原告在本案诉讼中新提交的证据不是第X号决定作出的依据，不应采用。DMSO-d6主要用于核磁共振及红外光谱测定的溶剂，这一用途与本专利的用途相去甚远，现有技术并没有记载也没有暗示DMSO-d6可以用于氨氯地平的手性分离。本专利的纯度整体上高于对比文件的纯度。因此本专利权利要求2和权利要求3具有创造性，被告作出的第X号决定认定事实清楚、适用法律正确、审查程序合法，请求法院予以维持。
第三人张某某未提交书面意见陈述，其在庭审中表示：DMSO-d6用于核磁共振，在本专利之前没有人想到将DMSO-d6用于拆分氨氯地平，本专利用DMSO-d6来拆分氨氯地平，并取得意想不到的技术效果，因此本专利应当均具有创造性。
本院经审理查明：
本案涉及国家知识产权局于2003年1月29日授权公告的名称为“氨氯地平对映体的拆分”的发明专利，其申请日为2000年2月21日、专利号为x.8、专利权人为张某某。本专利授权公告的权利要求书为：
“1.一种从混合物中分离出氨氯地平的(R)-(+)-和(S)-(-)-异构体的方法。其特征在于：包含下述反应，即在手性助剂六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或含DMSO-d6的有机溶剂中，异构体的混合物同拆分手性试剂D-或L-酒石酸反应，结合一个DMSO-d6的(S)-(-)-氨氯地平的D-酒石酸盐，或结合一个DMSO-d6的(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸盐而分别沉淀，其中氨氯地平与酒石酸的摩尔比约等于0.25。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)条件下，所述用含DMSO-d6的有机溶剂是可以使含DMSO-d6配合物发生沉淀差异的溶剂，这些溶剂是水、亚砜类、酮类、酰胺类、酯类、氯代烃以及烃类化合物。
3.根据上述任一权利要求所述的方法，其特征在于：沉淀的配合物是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物。”
在本专利说明书载明：辉瑞公司（x）发明了一个氨氯地平对映体的拆分可行方法（W095/x），其光学纯度和收率都非常高。该方法的关键是同时应用二甲基亚砜（DMSO）及手性试剂酒石酸。本发明指出六氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）是一种比DMSO还好的手性助剂，其光学纯度可达100％e.e.，并且收率也相当高。……其中使用的某一溶剂的最大数量是变化的，一个技术熟练的人能够确定这一适当的比例。但DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)。
本专利附有5个实施例，实施例所用样品的光学纯度由手性HPLC测定。用于分离的HPLC条件如下：手性柱x-OVM，x-15cm，流速0.3ml/min，检测波长x，流动相磷酸氢二钠缓冲溶液（20mM，PH7）/乙氰＝80/20。样品溶于乙氰/水＝50/50中，浓度为0.3mg/ml。实施例1由（R，S）－氨氯地平制备（S）－（－）氨氯地平－半－D－酒石酸－单－DMSO-d6配合物和（R）－（＋）－氨氯地平－半－D－酒石酸－单－DMSO-d6配合物。5g（R，S）－氨氯地平溶于22.9g的DMSO-d6中，然后加入含0.x-酒石酸（0.25摩尔当量）溶于22.9g的DMSO-d6溶液并同时搅拌，在一分钟内开始沉淀，室温下搅拌过夜。过滤后，再用20ml丙酮洗涤，沉淀物在50℃下真空干燥过夜，得2.36g（理论收率的68％）（S）－（－）－氨氯地平－半－D－酒石酸－单－DMSO-d6配合物，m.p.158-160℃，光学纯度99.9％d.e.（手性HPLC）。0.44gL-酒石酸（0.25摩尔当量）加入过滤液中，室温下搅拌过夜。过滤再用20ml丙酮洗涤，沉淀物在50℃下真空干燥过夜，得2.0g（理论收率的55％）（R）－（＋）－氨氯地平－半－L－酒石酸－单－DMSO-d6配合物，m.p.158-160℃，光学纯度99.5％d.e.（手性HPLC）。其实施例4同实施例1的方法，但DMSO-d6用混合溶剂代替，并且DMSO-d6/氨氯地平≥1（摩尔比），其所得数据如下表：
溶剂溶剂体积％（S）－（－）－对映体％e.e.X（R）－（+）－对映体％e.e.X
甲乙酮299.098.7
甲苯292.091.7
异丙醇592.692.4
水1098.598.4
二甲基甲酰胺1098.398.1
四氢呋喃3398.698.5
乙酸乙酯5099.299.1
二氯甲烷x.8
二乙基亚砜5098.198.4
二乙基亚砜7291.190.5
二甲基亚砜9094.594.1
丙酮5099.299.0
丙酮7095.796.1
丙酮9095.495.7
丙酮9796.896.5
丙酮9995.495.1
针对本专利，欧意公司、中奇公司于2005年3月21日以本专利不符合专利法第二十二条第三款的规定为由，向专利复审委员会提出无效宣告请求，并提交证据1：第x.X号发明专利说明书，授权公告日为2001年6月13日。
2005年4月20日，中奇公司增加本专利不符合专利法第二十六条第四款和专利法第三十三条作为无效理由。
2005年11月3日，专利复审委员会主持进行了口头审理。欧意公司和中奇公司当庭提交了盖有“国家知识产权局专利检索中心副本认证专用章”的第x.X号发明专利申请公开说明书（即证据1所述专利的公开文本，简称对比文件），张某某对该证据的真实性表示无异议。张某某当场提交了一份实审程序中对于第一次审查意见通知书的答复（简称反证2），欧意公司和中奇公司对反证2的真实性表示无异议。
对比文件即本专利说明书中所提的辉瑞公司发明的申请公开文本，其公开日为1997年3月5日，其公开了由阿罗地平（即氨氯地平）混合物中分离其R－（＋）和S－（－）－异构体的方法，与本专利权利要求1的技术方案相比，二者的区别点在于手性助剂不同，本专利是DMSO-d6，对比文件是DMSO。对比文件还公开了所使用的助溶剂是水或酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烃、腈或烃，溶剂化物分别是S-(-)-阿罗地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-溶剂化物或R-(+)-阿罗地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-溶剂化物。在其说明书中提到DMSO要足够量，当每摩尔阿罗地平使用约0.25摩尔酒石酸时，这种处理的效果特别好（见实施例9）。对比文件共有11个实施例，实施例通过手性HPLC测定光学纯度。用于此分离的HPLC条件如下：柱－x-OVM，卵类粘蛋白-15cm，流速-1ml/min，检测波长－x，洗脱液－磷酸氢二钠缓冲液（20mM，PH7）/乙腈＝80/20。样品溶于乙腈/水＝50/50中，浓度为0.1mg/ml。其中实施例9也是由（R，S）－阿罗地平制备S－（－）阿罗地平－半－D－酒石酸盐－单－DMSO-溶剂化物和（R）－（＋）－阿罗地平－半－L-单－酒石酸盐－DMSO-溶剂化物。向搅拌的1.02g（R，S）－阿罗地平的x溶液中加入0.099g（0.25摩尔当量）的D-酒石酸在x中的淤浆。然后将所得混合物搅拌过夜并将形成的固体滤掉，用2ml丙酮洗涤并在50℃下真空干燥过夜得到0.47g（理论产率的67％）S－（－）－阿罗地平－半－D－酒石酸盐－单－DMSO－溶剂化物；m.p.159-162℃，通过手性HPLC测定＞99.5％非对映体过量。向滤液中加入0.099g（0.25摩尔当量）的L-酒石酸，然后将所得混合物搅拌过夜并将形成的固体滤掉，用2ml丙酮洗涤并在50℃真空干燥过夜得到0.33g（理论产率的47％）R－（＋）－阿罗地平－半－L－单－酒石酸盐－DMSO－溶剂化物；m.p.159-162℃，通过手性HPLC测定＞99.5％非对映体过量。
反证2系张某某在本专利实质审查过程中对于审查员第一次审查意见的答复，其表示：虽然DMSO-d6和DEMO同DMSO的化学性质相同，其它性质相近，但它们并不构成拆分分离的充要条件……用DMSO-d6代替DMSO的方案是显而易见的，但其结果是否显而易见则未必。关于本专利与对比文件之间效果，张某某作了对比，所得到本专利与对比文件的光学纯度分别是99.9％和99.5％，收率分别为68％和67％。对于二者之间的效果，张某某认为这种改进是很大的，本专利通过提高纯度，减少副作用，取得意想不到的效果。
2006年4月1日，专利复审委员会作出第X号决定，宣告本专利权利要求1和权利要求3引用权利要求1的部分无效，维持权利要求2和权利要求3引用权利要求2的部分有效。
在本案诉讼过程中，欧意公司和中奇公司提交了《试剂手册》、《无机化学》、《分析化学》等教科书和试验报告、司法鉴定文书等证据来证明本专利不具有创造性。其中在1985年版的教科书《无机化学》中载明：在利用沉淀反应来分离或测定某些离子时，常根据同离子效应，加入过量的沉淀剂，使沉淀反应趋于完全。在庭审过程中，专利复审委员会陈述对比文件与证据1是同一份专利的申请公开文本和授权文本，第X号决定所采用的部分的内容二者一致，对此张某某表示认可。张某某表示DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)不是实现本专利的必要条件，只是一个最经济的方案。三方当事人均认为DMSO-d6与DMSO的性质相近，DMSO-d6主要用于核磁共振领域。
上述事实有本专利授权公告说明书、第X号决定、对比文件、反证2及当事人陈述等证据在案佐证。
本院认为：
综合本案各方当事人的主张，本案的争议焦点在于本专利权利要求1－3是否具有创造性。
创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。在判断是否具有突出的实质性特点时，一般要先确定最接近的现有技术，其后确定发明的区别特征和其实际解决的技术问题，最后判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。如果一项发明取得了预料不到的技术效果，即该发明同现有技术相比，其技术效果产生“质”的变化，具有新的性能，或者产生“量”的变化超出人们预期的想象，则该发明是非显而易见的，具有突出的实质性特点，同时具有显著的进步，具备发明专利所要求的创造性。
一、关于本专利权利要求1的创造性
本案中，对比文件的公开日早于本专利的申请日，构成本专利的现有技术，可以用于评价本专利的创造性。本专利与对比文件均涉及氨氯地平对映体拆分的方法，将本专利权利要求1与对比文件相比，二者的区别特征仅在于所使用的手性助剂不同，本专利权利要求1使用DMSO-d6或者含有DMSO-d6的溶剂，而对比文件使用DMSO或者含有DMSO的溶剂。由于DMSO-d6和DMSO的化学性质相同、其他性质相近，在对比文件所公开的使用DMSO作为手性助剂拆分氨氯地平对映体的情况下，本领域技术人员容易想到与之性质相近的DMSO-d6也能用于拆分氨氯地平对映体，并替代DMSO从而得到本专利权利要求1的技术方案。虽然DMSO-d6主要用于核磁共振领域且价格昂贵，在本专利申请日之前也未公开此种替换，但从现有证据来看，并不存在进行这种替换的启示的障碍，无法得到这种替换是非显而易见的结论。因此本专利权利要求1的技术方案相对于对比文件不具有实质性的特点。
从技术效果来看，对于氨氯地平对映体的拆分，其主要的效果体现在光学纯度和收率，而其中尤以光学纯度为最主要的效果指标。对于以试验数据体现出来的效果的比较，应当以相同技术特征最多、试验条件最为相近的情况下的数据进行比较，同时参考不同试验条件下的总体效果。从本专利和对比文件实施例来看，二者实施例所用样品的光学纯度均由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件基本相同，具有可比性。正如对比文件说明书所记载的，在当每摩尔氨氯地平使用约0.25摩尔酒石酸时其效果特别好，而本专利权利要求1所限定的技术方案正是每摩尔氨氯地平使用0.25摩尔酒石酸，因此本专利权利要求1的技术方案与对比文件实施例9所限定的技术方案之间相同技术特征最多、试验条件最为相近。对比文件实施例9的光学纯度约为99.5％，本专利权利要求1对应的光学纯度约为99.9％，二者的收率差别不大。该效果的比较也得到张某某在本专利授权过程中答复审查员意见的证明。即使参考不同条件下的试验结果，从得到的数据可以看出，本专利权利要求1相对于对比文件来说，其光学纯度有一定的提高，但该种进步并没有产生新的性能，不是一种“质”的变化，且没有证据证明其所提高的量超出人们预期的想象，因此本专利相对于对比文件并未取得意料不到的技术效果。
综上所述，本专利权利要求1的技术方案相对于对比文件并不是非显而易见的，且也没有取得意料不到的技术效果，本领域技术人员不需要付出创造性劳动就可以在对比文件的基础上得到本专利权利要求1的技术方案，因此本专利权利要求1不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性，应当被宣告无效。
二、关于本专利权利要求2的创造性
权利要求2从属于权利要求1，其附加技术特征有两个：DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)；溶剂是水、亚砜类、酮类、酰胺类、酯类、氯代烃以及烃类化合物。对于溶剂的限定，对比文件已经公开。对于“DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)”的技术特征，对比文件已经公开手性助剂要有足够量，在此基础上，对于本领域技术人员来说，要得到更好的拆分效果，容易想到手性助剂的含量应当大于或者等于被拆分的氨氯地平，这也得到教科书的印证。因此DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)的技术特征是容易想到的。因此在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2也不具备创造性。第X号决定认为权利要求2附加技术特征“DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)”的增加使得技术方案能够实现本专利的发明目的，权利要求2具有创造性的认定错误，本院予以纠正。
三、关于本专利权利要求3的创造性
权利要求3从属于权利要求1或者权利要求2，其附加的技术特征为“沉淀的配合物是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物”，对比文件也公开了沉淀生成物，其与权利要求3的区别仅在于DMSO和DMSO-d6，该区别是由于所使用手性助剂的不同而直接造成的。正如前面分析，用DMSO-d6替代DMSO作为手性助剂是容易想到的，因此在权利要求1和权利要求2不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备创造性。
综上，被告作出的第X号决定认定本专利权利要求1不具备创造性的结论正确，但其理由有误，本院予以纠正。第X号决定认定本专利权利要求2和3具有创造性的理由和结论有误，本院予以纠正。原告请求撤销该决定的理由成立，本院予以支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（二）项之规定，本院判决如下：
一、撤销被告国家知识产权局专利复审委员会作出的第X号无效宣告请求审查决定；
二、宣告专利号为x.8、名称为“氨氯地平对映体的拆分”的发明专利全部无效。
案件受理费1000元，由被告国家知识产权局专利复审委员会负担（于本判决生效之日起7日内交纳）。
如不服本判决，各方当事人可于本判决送达之日起15日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费1000元，上诉于北京市高级人民法院。
审判长刘海旗
代理审判员周云川
人民陪审员刘元霞
二○○六年十一月二十三日
书记员乔平
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