原告帝人制药株式会社，住所地日本国东京都千代田区霞关三丁目2番X号。
法定代表人西某，董事长。
委托代理人吴某某，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。
委托代理人孔某，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市X区北四环西某X号银谷大厦10－X层。
法定代表人张某，副主任。
委托代理人陈某某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人刘某某，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
原告帝人制药株式会社不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2010年7月9日作出的第x号复审请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2010年12月23日受理后，依法组成合议庭，于2011年4月29日公开开庭进行了审理。原告帝人制药株式会社的委托代理人吴某某、孔某，被告专利复审委员会的委托代理人陈某某、刘某某到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
针对帝人制药株式会社关于第（略）.X号“含有单一晶型的固体制剂”发明专利申请（简称本申请）的复审请求，专利复审委员会作出被诉决定认定：
被诉决定针对的文本是本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文说明书第1－12页、说明书附图第1－5页、说明书摘要以及帝人制药株式会社于2008年12月9日提交的权利要求1－10项。专利复审委员会适用2001年7月1日起施行的《中华人民共和国专利法》（简称2001年《专利法》）第二十二条第三款进行审查。
被诉决定引用公开日为2000年7月19日的EP（略）A（简称对比文件1）作为现有技术。本申请权利要求1-10相对于对比文件1和本领域技术人员公知常识的结合，不具备2001年《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。专利复审委员会维持中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知产局）于2009年2月6日针对本申请作出的驳回决定。
原告帝人制药株式会社诉称：本申请是对WO99/x现有技术的改进发明，现有技术即使使用最稳定的晶型也无法得到药物溶出曲线无偏差的制剂。本申请的目的是提供稳定且溶出曲线偏差小的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂及其制造方法，即提供具有更加均一的溶出曲线的固体制剂及其制造方法。通过将本申请的药物的结晶粒径控制在一定范围内，具体即实施例4所表明的12.9-26.2μm范围内，药物结晶具有更加均一的溶出曲线。对比文件1没有公开将A晶制成含赋形剂及崩解剂的片剂，也没有公开选择平均粒径介于12.9-26.2μm之间的A晶。同时，专利复审委员会没有提供足以证明其所主张某公知常识的有效证据，且专利复审委员会所声称的公知常识并不能够使本领域技术人员在面对药物溶出曲线不良的技术问题时，通过选择A晶并且选择平均粒径为12.9-26.2μm的A晶，来达到发明目的。被诉决定关于对比文件1公开内容认定片面、关于技术问题的认定证据不足、关于本申请没有突出的实质性特点的判定错误、关于技术效果的判断错误、关于本申请说明书及附图7的判断错误、对权利要求的认识有误。综上，本申请符合2001年《专利法》第二十二条第三款规定，请求法院判决撤销被诉决定，并判令专利复审委员会重新作出决定。
被告专利复审委员会辩称：一、根据对比文件1公开的内容，本领域技术人员有启示和动机选择晶体A制备药物剂型。二、本申请说明书中并未记载本申请中特别是12.9-26.2μm的粒径范围对于溶出、易碎性和硬度产生任何预料不到的效果，本领域技术人员不能根据本申请说明书的记载以及图7得出平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂更加稳定和溶出曲线偏差小的结论。综上，被诉决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，审查结论正确，应予维持。
经审理查明:
本案涉及第（略）.X号“含有单一晶型的固体制剂”发明专利申请（即本申请），申请人为帝人制药株式会社，申请日2003年3月28日，优先权日2002年3月28日，2005年7月20日公开。
2009年2月6日，国家知产局针对帝人制药株式会社于2008年12月9日提交的权利要求第1-10项、本申请进入国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-12页、附图第1-5页及摘要，以权利要求1-10不符合2001年《专利法》第二十二条第三款的规定为由驳回本申请。被驳回的本申请权利要求1-10如下：
1、含有2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸的A晶、赋形剂及崩解剂的片剂，其中该A晶的粉末X线衍射图在6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°的反射角2θ处具有特征峰，并且该A晶的平均粒径为12.9-26.2μm。
2、权利要求1的片剂，其中所述片剂用湿法造粒法制备。
3、权利要求1或2所述的片剂，其中该赋形剂为选自乳糖、无水乳糖、预胶化淀粉和部分预胶化淀粉中的1种以上。
4、权利要求1或2所述的片剂，其中粘合剂为羟丙基纤维素。
5、权利要求1或2的片剂，其中所述片剂用聚乙二醇包衣。
6、含有2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑羧酸的A晶、赋形剂及崩解剂的片剂制造方法，其中该A晶的粉末X线衍射图在6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°的反射角2θ处具有特征峰，并且该A晶的平均粒径为12.9-26.2μm。
7、权利要求6的片剂的制造方法，包括湿法造粒的步骤。
8、权利要求6或7所述的片剂的制造方法，其中该赋形剂为选自乳糖、无水乳糖、预胶化淀粉和部分预胶化淀粉中的1种以上。
9、权利要求6或7所述的片剂的制造方法，其中粘合剂为羟丙基纤维素。
10、权利要求6或7的片剂的制造方法，包括用聚乙二醇给片剂包衣的步骤。
本申请说明书中记载了：本申请的目的是提供稳定且溶出曲线偏差小的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂。对本申请的药物的结晶粒径没有特别的限制，优选平均粒径为3μm以上和50μm以下。通过将本申请的药物的结晶的粒径控制在一定范围内，可提供具有更加均一的溶出曲线的固体制剂及其制造方法。表7中粒子1至4的四种平均粒径：粒子1为3.5μm、粒子2为12.9μm、粒子3为26.2μm、粒子4为48.6μm。米谷芳芝教授对附图7的原因解析中所言，其原因从附图7和表7的数据中无法知晓，估计可能与药物本身的特异性以及制剂过程中的某些因素的相互作用有关。
驳回决定所引用的于2000年7月19日公开的EP（略）A（即对比文件1），公开了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单晶A以及该化合物在治疗高尿酸酮症中的用途（参见对比文件1权利要求1、说明书第[0001]、[0011]段）。其说明书第[0031]-[0036]段公开了“在I区X区域内，晶体A被确定为亚稳态晶体；该晶形在正常储存条件(例如75％相对湿度，25℃等)下能长期保持，且在化学上稳定”、“在I区X区域内，晶体C被确定为稳定晶体；上述晶形在正常储存条件(例如75％相对湿度，25℃等)下能长期保持，且在化学上稳定”、“如上所述，任何晶形都是有用的，但是，晶体A、C和G有利于长期储存的晶形保持；其中，鉴于工业上的优越性，优选晶体A”；其第0030段公开了“本申请的上述多种多晶晶体的每一种都具有用于工业生产的特性和用于原药的理化特性”；其实施例10稳定性试验记载了“在储存条件1下6个月后和在储存条件2下3个月后的晶体A、C和G向其它多晶型体的转化未能被证实”的试验结果。
帝人制药株式会社不服上述驳回决定，于2009年5月19日申请专利复审委员复审并提交了一份补充实验数据（简称附件1）。帝人制药株式会社认为，对比文件1并未描述晶体A的平均粒径，附件1显示，对比文件1的晶体A的平均粒径约为50-60μm，与本申请中限定的粒径范围不同。本申请图7的数据显示，平均粒径介于3.5μm和12.9μm之间以及介于26.2μm和48.6μm之间时溶出率变化更大，平均粒径介于12.9μm和26.2μm之间时溶出率变化非常小，这意味着当平均粒径介于12.9μm和26.2μm之间时，溶出率几乎不随平均粒径的变化而改变，这是本领域技术人员意想不到的。此外，本申请通过控制有效成分A晶的平均粒径，就可以得到片剂的最佳溶出曲线、易碎性和硬度，对于本领域技术人员而言也是意想不到的。综上，本申请的技术方案相对于对比文件1是非显而易见的，因而具备创造性。
专利复审委员会受理上述复审请求，并转至国家知产局进行前置审查。国家知产局前置审查意见坚持原驳回决定。
2009年12月9日，专利复审委员会向帝人制药株式会社发出《复审通知书》指出：本申请权利要求1－10相对于对比文件1和本领域公知常识的结合没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合2001年《专利法》第二十二条第三款的规定。
2010年3月24日，帝人制药株式会社提交意见陈述书和附件2－8：
附件2：x，x，1999年第95卷，封面页、扉某、第1－11页复印件；
附件3：“x”，J．x．Sci．，1967年第56卷第7期，第847－853页复印件；
附件4：“x：x-x-x，J．x．1994年第46卷第3期，第162-167页复印件；
附件5：“x”，Chem．x．Bull．，1985年第33卷，第802-809页复印件；
附件6：“x-x”，Chem•x．Bull．，1997年第45卷第5期，第894-898页复印件；
附件7：“x：8．x”，x，1999年第95卷，第331-361页复印件；
附件8：x：x’x，1999年，复印件共16页。
帝人制药株式会社认为：（1）为了获得稳定且溶出曲线偏差小的片剂，本领域技术人员在对比文件1的启示下有动机使用在粗制物质条件下最为稳定的C晶。然而，本申请的对比例1表明C晶制备片剂时，一部分转变为其他晶体（E晶），而A晶在制备片剂时出乎意料地比晶体C更为稳定，晶形没有发生转变。附件2－4说明不同晶型显示出不同的物质特性，所以含有不同晶型的药物制剂不具备恒定不变的药物溶出曲线和含量均一性，导致不能保证其生物利用度；附件5－7说明晶型在制剂过程中可能发生转变；附件8说明亚稳晶型可能发生晶体转变，因此本申请中这种A晶优于其它晶型的稳定特性是本领域技术人员无法预见到的。（2）通过选择A晶的特定平均粒径，所获得的片剂稳定、溶出曲线偏差小，并且在药物均一性和易碎性方面也具有出色的效果，本领域技术人员基于对比文件1和常规技术，没有动机去选择特定的平均粒径。
2010年7月9日，专利复审委员会作出被诉决定，维持国家知产局于2009年2月6日针对本申请作出的驳回决定。
另查，在本案庭审中：1、帝人制药株式会社认为，被诉决定对对比文件1公开内容的概括不全面，对本申请所要解决的技术问题认定错误。对此被告专利复审委员会认为，对比文件1中与本案无关的内容可以省略，本申请书面记载所要解决的技术问题和审查中重新确定的发明实际所要解决的技术问题并不是同一概念。2、帝人制药株式会社认为，被诉决定忽略了12.9-26.2μm的平均粒径范围内溶出率均一的技术特征，所述公知常识没有证据支持；在12.9-26.2μm范围内，溶出速率与粒径几乎无关，达到稳定；“实施例的结果显示粒径越小，溶出速度越快”的解读错误；对比文件1中没有公开为何选择A晶来制备片剂的区别技术特征2。对比文件1讲的是工业上的优势，而不是关于制剂的稳定性，对比文件1记载C晶最稳定。对此专利复审委员会认为，对比文件1说明书给出了选择A晶的信息，C晶最稳定的前提有其“一区的一般操作状态下”的条件；本申请说明书记载的优选粒径是粒径为3-50μm，粒径没有特别的限制，帝人制药株式会社无法说明是由于A晶12.9-26.2μm平均粒径的选择才使得溶出率稳定。3、关于附图7的解读，帝人制药株式会社认为，图7中12.9-26.2μm对应粒子2与3之间，二者接近重叠，而粒子1和4的曲线偏离粒子2和3的曲线，足以说明在此范围内可以实现均一的溶出。对此专利复审委员会认为，按说明书表7中粒子1至4的四种平均粒径，粒子3与4之间的粒径跨度较粒子2与3的粒径跨度远远为大，换言之，粒子2与3平均粒径的差异相对很小，因此在附图7中粒子2与3之间的溶出曲线相互更加临近并不能说明此范围粒径可以实现均一的溶出。4、帝人制药株式会社对于专利复审委员会作出被诉决定的程序不持异议。
再查，帝人制药株式会社在本案诉讼中向本院补充提交US（略）B2授权文本、JP（略）B2授权文本、AU（略）B2授权文本复印件，牧野悠治、米谷芳枝、裴元英三人的书面证言作为技术补强证据，但就上述材料为何在行政复审阶段未向专利复审委员会提交，不能向本院提供正当理由。专利复审委员会不同意将帝人制药株式会社提交的上述材料接纳为证据。
上述事实有本申请公开文本、对比文件1、复审请求书、复审通知书、复审意见陈述书、国家知产局驳回决定书、帝人制药株式会社在复审程序中向专利复审委员会提交的相关材料以及当事人陈述等在案佐证。
本院认为：
2008年12月27日修改的《中华人民共和国专利法》（简称2009年《专利法》）已于2009年10月1日起施行，因此本案审理涉及2001年《专利法》与2009年《专利法》之间的选择适用问题。《中华人民共和国立法法》第八十四条规定，法律、行政法规、地方性法规、自治条例和单行条例、规章不溯及既往，但为了更好地保护公民、法人和其他组织的权利和利益而作的特别规定除外。国家知产局据此制定了《施行修改后的专利法的过渡办法》，并于2009年10月1日起施行。对于专利权是否有效的审查，根据该过渡办法，申请日在2009年10月1日前的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2001年《专利法》的规定；申请日在2009年10月1日以后（含该日）的专利申请以及根据该专利申请授予的专利权适用2009年《专利法》的规定。本案属于专利授权行政纠纷，本申请的申请日在2009年10月1日前，因此依据《中华人民共和国立法法》第八十四条之规定，并参照上述过渡办法的相关规定，本案应审理专利复审委员会作出被诉决定是否符合2001年《专利法》的规定。
本案焦点问题在于本申请的权利要求1-10是否符合2001年《专利法》第二十二条第三款的规定，即同申请日以前已有的技术相比，本申请是否具有突出的实质性特点和显著的进步。
一、关于对比文件1的公开事实
由对比文件1所公开的记载可以看出，其说明书明确记载了可以将A晶用于原药即将其作为医药组合物制剂中的有效成分，还明确记载了A晶的化学稳定性及工业应用上的优选性。因此，对比文件1实质上已经公开了可以选择A晶作为药物制剂有效成分的信息，即便C晶在I区X区域内最为稳定也并不足以排除本领域技术人员基于该公开的技术信息选择A晶作为药物制剂有效成分。因此，帝人制药株式会社相关主张某乏事实和法律依据，本院不予支持。
二、关于本申请专利说明书附图7
首先，附图的作用在于用图形补充说明书文字部分的描述，直观地、形象化地理解发明的每个技术特征和整体技术方案。在本申请说明书的全部文字记载中，尤其是在实施例4中，并未直接记载本申请中粒径范围特别是12.9-26.2μm的粒径范围对于溶出、易碎性和硬度产生任何预料不到的效果，也未直接记载其溶出率数据，而仅仅在说明书中记载了对本申请的药物的结晶粒径没有特别的限定，优选平均粒径为3μm以上和50μm以下。尽管说明书同时记载了“通过将本申请的药物的结晶的粒径控制在一定范围内，可提供具有更加均一溶出曲线的固体制剂”，但是并未明示该更加均一溶出曲线的固体制剂与平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂的关系。因此，本申请说明书全部公开信息并未直接记载平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂溶出曲线偏差更小，溶出曲线更加均一。
其次，根据附图7并不能直接地、毫无疑义地得出平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂溶出曲线偏差更小，即溶出曲线更均一的结论。一方面，帝人制药株式会社基于附图7中四种平均粒径的A晶片剂目测观察的溶出曲线的偏离、接近与否而得出溶出偏差大小的定量数据，本质上是基于附图7中的图形推导得出定量关系的技术特征，在说明书没有提供确定的溶出率数据的情况下，其并不属于本领域技术人员可以从附图7中直接地、毫无疑义地确定的范畴。另一方面，即便通过直接的目测观察进行比较，按照说明书表7中粒子1至4的四种平均粒径，粒子3与4之间的平均粒径差异较粒子2与3的粒径差异远远为大（粒子3与4粒径差异为48.6μm-26.2μm=22.4μm;而粒子2与3粒径差异为26.2μm-12.9=13.3μm）。换言之，粒子2与3的平均粒径差异相对较小，粒径本身即相互临近，因此在附图7中粒子2与3之间的溶出曲线相互更加临近并不能说明平均粒径在此范围的A晶片剂可以实现更加均一的溶出。
再者，本领域公知，药物制剂随时间的溶出率通常与药物溶解度、药物粒子的表面积、润某、片剂制法以及辅料种类和含量等相关。本申请并未提供数据证实附图7结果与或仅仅与平均粒径12.9-26.2μm相关，而与聚乙二醇、羟丙基纤维素（相当于实施例4的片剂的药物辅料）的包衣液等实施例4所涉其他因素或这些因素的组合必然无关。由此，在对本申请实施例4的A晶片剂溶出率现象的机理解析中，即便得出粒子2与3曲线间溶出率变化较小的事实，在其机理解析上也并不能排除例如特定辅料控制（如辅料中赋形剂和/或崩解剂的种类或辅料中赋形剂和/或崩解剂的含量）和平均粒径选择共同作用的结果等其它解读可能，从而尚不能唯一地与平均粒径12.9-26.2μm的粒径选择建立直接关联。
综上，本领域技术人员从本申请附图7并不能直接地、毫无疑义地确定平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂具有溶出曲线偏差更小、即溶出曲线更加均一。帝人制药株式会社相关主张某乏事实和法律依据，本院不予支持。
三、被诉决定对实际所要解决技术问题的认定
《审查指南2006》针对如何确定发明实际解决的技术问题，规定：在审查中应当客观分析并确定发明实际解决的技术问题。为此，首先应当分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区X区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。审查过程中，由于审查员所认定的最接近的现有技术可能不同于申请人在说明书中所描述的现有技术，因此，基于最接近的现有技术重新确定的该发明实际解决的技术问题，可能不同于说明书中所描述的技术问题；在这种情况下，应当根据审查员所认定的最接近的现有技术重新确定发明实际解决的技术问题。重新确定的技术问题可能要依据每项发明的具体情况而定。作为一个原则，发明的任何技术效果都可以作为重新确定技术问题的基础，只要本领域的技术人员从该申请说明书中所记载的内容能够得知该技术效果即可。本案中，本领域技术人员从本申请实施例4附图7并不能直接地、毫无疑义地确定平均粒径12.9-26.2μm的A晶片剂具有溶出曲线偏差更小、即溶出曲线更加均一的技术效果；相反，本申请说明书多处明确记载了对本申请的药物结晶粒径没有特别的限定，优选平均粒径为3μm以上和50μm以下。因此，专利复审委员会基于本申请药物制剂发明所获得的这样的技术效果，认定本申请实际要解决的技术问题为“提供已知化合物I的固体制剂”而没有与本申请说明书所述“提供稳定且溶出曲线偏差小的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂”保持一致，并无不当。帝人制药株式会社相关主张某乏事实和法律依据，本院不予支持。
四、关于本申请权利要求1-10的创造性
本案中，帝人制药株式会社和专利复审委员会均认为本申请权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）本申请权利要求1限定了A晶的平均粒径为12.9-26.2μm，对比文件1并未公开此平均粒径的选择性使用；（2）对比文件1未公开将A晶制备成含赋形剂及崩解剂的片剂。本院对此予以确认。
在此基础上，争议焦点在于，相对于对比文件1具有如此区别技术特征的权利要求1的所请求保护的技术方案是否具有突出的实质性特点和显著进步。
首先，对比文件1公开了多种多晶晶体的每一种都具有用于工业生产的特性和用于原药的理化特性和A晶的化学稳定性及工业应用上的优选性。在此教导下或在此基础上，本领域技术人员容易想到在该A晶中加入赋形剂、崩解剂等药物制剂中片剂的常规辅料以制成片剂。此时，并不会因为本领域技术人员也可以选择对比文件1中同时公开的C晶甚至G晶而无视或排除对比文件1对于选择A晶的教导。
其次，在制剂过程中控制原料粉末的粒度是本领域的常规技术，所选择的药物微粉粒度对于药物溶出、吸收和疗效的影响也是本领域技术人员所公知的，粒径越小，溶出速度越快，属于本领域的公知常识，对此并不需要专利复审委员会另外再提供公知常识性证据。因此，本申请权利要求1中的A晶原料粒径选择对于本领域技术人员而言属于本领域的常规选择，并且，本申请说明书中并未记载或证明本申请的12.9-26.2μm的A晶粒径范围对于本申请片剂的溶出率、易碎性和硬度产生任何预料不到的效果。综上，专利复审委员会认定本申请权利要求1相对于对比文件1和本领域公知常识的结合没有突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性，不符合2001年《专利法》第二十二条第三款的规定，并无不当。
同时，帝人制药株式会社并未对被诉决定关于权利要求2-10的创造性评述提出任何异议。本院经审查后，对专利复审委员会在被诉决定中有关本申请权利要求2-10也不具备创造性，不符合2001年《专利法》第二十二条第三款规定的认定的合法性，予以确认。
综上所诉，专利复审委员会作出被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，本院予以维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，本院判决如下：
维持被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第x号复审请求审查决定。
案件受理费人民币一百元，由原告帝人制药株式会社负担（已交纳）。
如不服本判决，帝人制药株式会社可在本判决书送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会可在本判决书送达之日起十五日内，向本院递交上诉状及副本，同时交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。
审判长姜庶伟
代理审判员司品华
人民陪审员张某
二○一一年九月十六日
书记员宋晖
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