口服抗凝药达比加群酯的临床应用分析

摘 要：　目的:调查住院患者接受达比加群酯治疗情况,了解该药的应用现状和不良反应并分析其危险因素,为临床更好的使用达比加群酯提供参考依据。方法:收集中日友好医院2017年4月1日至2018年3月31日住院期间使用达比加群的患者信息,进行回顾性分析。通过分析患者适应证、肝肾情况、凝血指标、不良反应、药物转换及合并用药情况,评价达比加群酯使用的合理性和安全性。结果:共收集患者247例,其中男139例(56.28%),女108例(43.72%)。年龄29～91岁,平均(72.11±29.26)岁。使用达比加群的患者中老年人有207例(83.80%),因房颤及房扑入院的患者有184例(74.49%),占比最大。患者因CrCL<30 mL·min-1禁忌使用达比加群的情况下仍使用的有10例(4.05%)。19例(7.69%)患者住院期间使用达比加群出现不良反应,出血有14例(73.68%)。服用达比加群期间进行药物转换的患者32例(12.96%)。由华法林向达比加群转换22例(68.75%),使用错误率为36.36%。由达比加群向华法林转换6例(18.75%),使用错误率为100%。合用药物中联合使用抗血小板药37例(14.98%),联合使用胺碘酮16例(6.48%),临床使用期间应该加强监测。结论:达比加群临床常用于老年非瓣膜性房颤患者,使用前应注意肝肾功能监测,常见不良反应为出血,合并使用抗血小板药和胺碘酮时多注意监护。达比加群与华法林药物转换时错误较多,是药学监护的重点。

　　关键词：　达比加群酯; 肝肾功能; 抗凝; 合并用药; 不良反应;

　　Abstract：　OBJECTIVE To investigate the treatment of dabigatran etexilate in hospitalized patients, to understand the status quo and adverse reactions of the drug and analyze its risk factors, so as to provide reference for the better clinical use of dabigatran etexilate. METHODS The information of patients who used dabigatran during hospitalization from April 1,2017 to March 31, 2018 in China-Japan Friendship Hospital was collected for retrospective analysis.The rationality and safety of dabigatran etexilate were evaluated by analyzing patient indications, liver and kidney conditions, coagulation parameters, adverse reactions, drug conversion and combined medication. RESULTS A total of 247 patients were enrolled, 139(56.28%) males and 108(43.72%)females. The age ranged from 29 to 91 years old, with an average of(72.11±29.26) years old. Among middle-aged and elderly population, 207 patients(83.80%) used dabigatran, and 184 patients(74.49%) were hospitalized due to atrial fibrillation and atrial flutter, accounting for the largest proportion..10(4.05%) patients remained on dabigatran under CrCL<30 mL·min-1which prohibited its use. 19(7.69%) patients had adverse reactions with dabigatran during hospitalization and 14(73.68%) patients had bleeding. During the treatment with dabigatran, 32(12.96%) patients switched to other medications.There were 22(68.75%) patients who discontinued warfarin and switched to dabigatran, and the error rate was 36.36%. There were 6(18.75%) patients who discontinued dabigatran and used warfarin, and the error rate was 100%.37(14.98%) patients was given dabigatran combined with antiplatelet agents, and 16(6.48%) was given dabigatran combined with amiodarone. Monitoring should be strengthened in clinical practice. CONCLUSION Dabigatran is commonly used in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation. Liver and kidney function needs to be checked before using dabigatran. A common side effect of dabigatran is bleeding. More attention should be paid to monitoring when antiplatelet drugs and amiodarone are used in combination.More errors occurs when switching from warfarin, which should be the focus of pharmaceutical care.

　　Keyword：　dabigatran etexilate; liver and renal function; anticoagulation; combined medication; adverse reactions;

　　新型口服抗凝药达比加群酯主要用于预防和减少非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的发生。它是一种前体药物,在体内转化为达比加群起效。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群具有无需常规监测凝血、药物相互作用少、颅内出血并发症少等优点,在临床使用日益广泛,但其缺乏特异性的拮抗剂,临床发生出血后危险程度高,价格昂贵等问题也限制了其使用范围。


　　临床经验不足使达比加群酯在适应证、与华法林的药物转换,肾功能不全时剂量的调整等实际问题上存在一定的误区。本文回顾性分析2017年4月1日至2018年3月31日中日友好医院病区收治的口服达比加群酯的患者信息,通过调查分析达比加群的实际应用情况及存在的主要问题,寻找达比加群临床药学监护要点,为合理用药、减少不良反应提供依据。

　　1、 资料与方法

　　1.1、 研究对象

　　通过医院HIS系统及先联电子病历系统,检索2017年4月1日至2018年3月31日在中日友好医院住院并使用达比加群的患者。所有实验室检测均由我院检验科完成。本研究相关检查指标的参考值分别为:天门冬氨酸氨基转移酶(AST,0～42 IU·L-1)、丙氨酸氨基转移酶(ALT,0～40 IU·L-1)、总胆红素(TBIL,5～21 μmol·L-1)、直接胆红素(DBIL,0～7 μmol·L-1)、肌酐(CR,35～106 μmol·L-1)、凝血酶原时间(PT,11～15 s)、凝血酶时间(TT,14～21 s)、活化部分凝血酶原时间(APTT,28.0～43.5 s)、D-二聚体(D-D,0～0.5 mg·L-1)、血浆纤维蛋白原(FIB,2.0～4.0 g·L-1)、纤维蛋白降解产物(FDP,<5 μg·mL-1)、凝血酶原活动度(PTA,80～120 s)。

　　1.2、 研究方法

　　1.2.1 资料收集对所选患者病历资料进行阅读整理,分别提取以下信息录入Excel表格:(1)人口学资料:姓名、年龄、性别。(2)住院信息:出院、入院日期。联系方式。(3)病情记录及诊断。(4)达比加群使用情况:用药诊断、是否首次用药、给药剂量。(5)检验指标:肝功能(ASL、ALT、TBIL、DBIL);肾功能[肌酐(CR)、肾小球滤过率(GFR)];凝血指标(APTT、TT、PT、D-D、FIB、FDP、PTA)。肝功能按ASL、ALT值进行统计分析,肾功能按CrCL值进行分组。(6)合并用药情况:统计药品种类、药品名称。(7)药物不良反应(ADR)情况。

　　1.2.2 用药指征 达比加群抗凝治疗用药依据主要以病例诊断为参考,或患者既往病史资料中有明确的依据。包括:(1)房颤;(2)关节置换术后;(3)急性深静脉血栓;(4)脑梗死;(5)其他疾病。

　　1.2.3 抗凝指标

　　1.2.4 合并用药分类 根据病历记录,将合并用药分为18类:抗血小板药、抗心律失常药、解热镇痛药、高血压药、糖尿病药、调血脂药、抗心衰药、抗抑郁药、激素类药、抗感染药、利尿药、维生素类药、呼吸系统药、胃肠道药、镇静催眠药、神经系统药、中草药、中成药。

　　1.3、 统计学方法

　　汇总患者入院后的基础凝血指标,对各项指标进行正态分布检验,非正态分布数据进行变量变换(对数变换、平方根变换、倒数变换、平方根反正玄变换)后为正态分布,再用SPSS 21.0软件进行t检验,若P<0.05表示差异有显着性。其他数据采用 Excel 软件对数据进行整理。计量资料采用x?±sx?±s表示;计数资料以频数(n)和百分比(%)表示。

　　2、 结果

　　2.1、 患者基本情况

　　共收集研究期间使用达比加群酯的住院患者247人次的病历资料。纳入患者入院诊断为房颤的为181例,其中非瓣膜性房颤患者180例,由二尖瓣狭窄导致的房颤1例;房扑患者3例;关节置换术后患者3例;静脉血栓栓塞性疾病患者16例,其中肺栓塞患者7例;脑梗死患者43例,其中合并房颤使用达比加群33例,出血性脑梗死患者1例;系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征患者1例。所有患者中因房颤、房扑入院的患者184例,占74.49%。

　　患者平均年龄(72.11±29.26)岁。将患者划分为<65岁、65～75岁、>75岁3个年龄组,其中<65岁的有40例,65～75岁的有73例,>75岁的有134例,各年龄组构成比分别为16.19%、29.55%、54.25%。其中大于65岁患者达83.80%,可见老年患者居多。纳入患者男性139例、女性108例,男女构成比分别为56.28%、43.72%。其中首次使用达比加群患者212人,非首次使用达比加群患者35人,构成比分别为85.82%、14.17%。换用达比加群前使用过华法林的患者52例,占21.05%。

　　适应证使用合格率的计算依据说明书、指南共识及高质量文献综合评定。患者诊断中包含房颤、深静脉血栓、肺栓塞、心源性栓塞、动脉闭塞等均为诊断适宜,而房颤评分不够抗凝标准、无诊断以及卵圆孔未闭且未封堵,VTE风险不高的患者等使用达比加群则诊断不适宜,具体分析见讨论“3.1.1”。

　　表1 各科室达比加群的使用情况

　　2.2、 凝血指标

　　对患者服用达比加群酯前后的凝血指标进行统计分析,主要包括TT、APTT、D-D、PT、FIB、FDP。患者服用达比加群酯后APTT 值大于2倍的患者有2人,占0.8%。

　　2.3、 肝肾功能

　　2.3.1、 肾功能

　　对使用达比加群酯患者的CR、GFR进行了统计。共统计了238名患者,将患者分为CrCL>50 mL·min-1、30≤CrCL≤50 mL·min-1、CrCL<30 mL·min-13组,每组人次分别为205例、23例、10例,其中禁忌使用华法林但仍然使用的患者占4.04%。轻、中度肾功能受损患者使用达比加群酯无需调整剂量,对于中度肾功能受损患者(肌酐清除率为30～50 mL·min-1),应当每年至少进行一次肾功能评估。不推荐重度肾功能受损的患者(即CrCL<30 mL·min-1)选用达比加群酯治疗。

　　2.3.2、 肝功能

　　对237名使用达比加群酯患者的ALT、AST、TBIL、DBIL进行了统计。房颤相关性卒中和全身性栓塞(SEE)预防的临床试验中排除了肝酶增高>2 ULN(正常值上限)的患者。对这一患者亚组无治疗经验,所以不推荐该人群使用本品。经统计ALT>80 IU·L-1的患者为24人,AST>84 IU·L-1的患者为15人。其中ALT和AST均升高2倍的患者为10人,占4.04%。

　　2.4、 不良反应

　　19 例(7.69%)患者发生不良反应。其中发生出血的患者有14例,占比最高。有1例上消化道出血患者吐出咖啡色内容物约20 mL,血红蛋白由100 g·L-1降到73 g·L-1后停用了达比加群酯。

　　2.5、 合并用药情况分析

　　不能耐受达比加群酯出血停药或换药的人数为8人,占用药总人数的3.24%。患者平均合并用药数量为7种类,主要为抗心律失常药、降脂药、抗血小板药。有20人联用了与达比加群酯存在相互作用的药物,其中联合使用胺碘酮治疗的16例,联合使用伏立康唑治疗的2例,联合使用环孢素2例。与抗血小板药物合用的有37例患者,其中联合双抗的患者有6例。与非甾体抗炎药洛索洛芬钠合用的患者有4人。

　　表2 不良反应统计

　　联用与达比加群酯存在相互作用的药物的患者中有2人发生不良反应。1名合用伏立康唑的患者出现便潜血,1名合用胺碘酮的患者也出现大便潜血。联合使用抗血小板药的患者出现不良反应较多。3名合用阿司匹林的患者出现不良反应,1人出现便潜血,1人出现凝血功能异常,1人因凝血功能异常和肌酐升高最终停用了达比加群酯。1名合用氯吡格雷的患者出现便潜血阳性,血小板下降至1.7×109/L后停用了达比加群酯。

　　2.6、 口服抗凝药物转换

　　238例患者中共32例进行药物转换。22例患者是由华法林转为达比加群酯,其中16例转换期间进行了INR监测,6例未进行INR监测即直接转换为达比加群酯。16例监测了INR的患者中,14例INR达到合理估值(INR<2.0)后转换为达比加群酯,2例INR未达到合理估值即转换为达比加群酯。

　　共有6 例患者由达比加群酯转换为华法林。1例直接停用达比加群后换为75 mg qd氯吡格雷联合3 mg qd华法林使用6 d,INR由1.32升到1.60后停用氯吡格雷。2例停用达比加群后用低分子肝素桥接华法林进行抗凝。1例未进行桥接,直接停用达比加群换为华法林。1例监测 INR 为1.13未达标即停用达比加群酯。仅1 例监测 INR 达合理值后停用达比加群酯。

　　1例由达比加群换为华法林,再由华法林换为达比加群,该患者停用达比加群后用5 000 IU bid达肝素钠联合3 mg华法林进行桥接,使用3 d后INR为1.14时直接换为达比加群。2 例由利伐沙班换为达比加群,1 例患者使用110 mg bid达比加群出血后换为10 mg qd的利伐沙班。

　　2.7、 非瓣膜性房颤患者使用达比加群情况分析

　　入院诊断为非瓣膜性房颤、房扑或病史包括房颤,使用了达比加群的患者有221人次,占总人数的89.47%。房颤患者中使用达比加群前进行脑卒中和出血风险评估,CHA2DS2-VASc 评分为4.0±2.0,HAS-BLED评分为2.1±1.1。2018年房颤指南建议CHA2DS2-VASc 积分≥1 分的男性或≥2分的女性房颤患者服抗凝药物治疗[1]。患者中CHA2DS2-VASc 积分<1分的男性有7名,CHA2DS2-VASc 积分<2 分的女性有1名,其中有7名患者是因射频消融术或电复律后使用达比加群,共有1名患者无抗凝指征用药,占0.4%。

　　3、 讨论

　　3.1、 用药合理性评价

　　3.1.1、 适应证合理性评价

　　非瓣膜性房颤是达比加群的主要适应证,占比最多。达比加群对房颤患者脑卒中的预防优于华法林[2]。瓣膜性房颤不建议使用达比加群,中重度二尖瓣狭窄是达比加群的使用禁忌,1名二尖瓣狭窄房颤患者用药错误。达比加群用于DVT和肺栓塞(PE)治疗,建议使用肠外抗凝药5～10 d后再使用[3]。分析17例静脉血栓栓塞性疾病患者,达比加群使用时机均正确。

　　43名患者因脑梗死入院,其中33名合并有房颤病史。不推荐单纯急性缺血性脑卒中患者使用达比加群[4,5]。推荐房颤和其他高风险心源性栓塞的脑梗死患者服用达比加群进行二级预防。梗死范围较小或中等的病情稳定患者,入院24 h后即可开始达比加群治疗。而梗死较大、有症状性出血性转化或高血压控制不良的患者,推荐暂停抗凝治疗2周[6]。33人中15人脑梗期间因房颤未停用达比加群, 11人入院后先给予4 000 IU bid低分子肝素后换为达比加群继续治疗, 7人先停用了达比加群,经过一段时间的单抗或双抗治疗后恢复了达比加群的使用。

　　脑梗死患者中有1例动脉夹层、1例卵圆孔未闭、1例安装了起搏器、1例心源性栓塞、1例左室室壁瘤、2例动脉闭塞使用了达比加群治疗。颈动脉夹层导致的缺血性脑卒中和TIA中可以抗凝或抗板药治疗。选用达比加群治疗很少出现壁内血肿扩展[7],但抗凝并不优于抗板治疗[8,9]。非缺血性症状的颅外动脉夹层患者优选抗血小板治疗。1例卵圆孔未闭出现脑梗死的患者使用了达比加群。建议存在栓塞表现的隐源性脑卒中但尚未行PFO装置封堵术的患者抗板,但预期有VTE高风险的患者应接受抗凝治疗[10]。接受抗板治疗的患者若复发性隐源性脑卒中且无房颤,可继续使用相同的抗板药或换其他抗板药。未确定来源的复发性栓塞性脑卒中患者,换为经验性抗凝治疗也是合理的选择[11]。该患者未进行卵圆孔封堵,首次脑梗,不建议使用达比加群,换为抗板更为适宜。1例左室室壁瘤的脑梗死患者使用了达比加群。新形成的左室室壁瘤如有附壁血栓需抗凝。通常在启动胃肠外抗凝治疗后开始华法林治疗3个月[12,13],停华法林后建议最多给予1年DAPT(双联抗血小板治疗)治疗[14]。该类患者不推荐使用达比加群治疗,尚无疗效比较数据可用。2例动脉闭塞的脑梗死患者使用了达比加群治疗。急性动脉闭塞建议单次快速静脉注射肝素,然后持续输注肝素[15]。对急性肢体缺血的患者行置管溶栓治疗[16]。动脉闭塞长期抗凝通常选用华法林,达比加群目前没有更多的临床经验及文献支持。

　　3.1.2、 剂量合理性评价

　　因我院没有150 mg的达比加群剂型,故所有的患者均使用了110 mg 的达比加群,频次均为bid。针对于非瓣膜性房颤患者,150 mg的达比加群较华法林更减少卒中和血管性死亡,大出血与华法林无明显差别。对年龄≥75 岁患者,中度肾功能不全患者,HAS- BLED 评分≥3分患者推荐使用 110 mg 剂量[17]。纳入患者中有一小部分患者适宜150 mg的剂型,这些患者应该使用规定剂量或换用其他药物。

　　3.1.3、 特殊人群使用合理性评价

　　对于初次使用达比加群的患者要进行肝肾功能的监测,对于CrCL<30 mL·min-1的患者禁忌使用。肾功能不全导致药物清除率缓慢,会引发出血风险临床治疗期间应该多加重视。肝酶大于正常值2倍以上的患者选用达比加群治疗时应谨慎,多加监测。

　　3.1.4、 停药指征合理性评价

　　达比加群安全性较高,使用期间不建议常规监测凝血指标。服用达比加群约2 h后可测到血浆峰浓度,12～24 h后可谷浓度。达比加群敏感的凝血指标有APTT、dTT、ECT,但一般医院不监测dTT、ECT这2个指标。当谷浓度值时APTT大于2倍正常值提示有高出血风险,需要对患者多加关注。1名患者因测得APTT 值53.8 s后即停用达比加群,该患者无出血,停用不合理。

　　3.2、 用药安全性评价

　　纳入的247例患者中19例发生不良反应,主要为出血。出血患者主要为轻微出血。轻微出血患者给予观察或停服一剂后症状均能缓解,未发生大出血或致命性出血。

　　与达比加群合用存在风险的药物中使用最多的为抗血小板药,有37例,占14.98%,患者出院时应该加强这类药物的用药教育,嘱托患者监测不良反应。联合使用的患者大多数为支架术后,应该加强随访,及时告知患者停药。非甾体消炎药合用的比例约为1.62%,长期使用会使达比加群酯的出血风险增加约50%,应谨慎使用。

　　达比加群酯的活性代谢产物达比加群是转运体P-gp的底物,联合应用 P-gp 诱导剂、抑制剂或其他影响P-gp 的药物时会出现药动学相互作用,对其药效产生一定影响。临床常用的药物是胺碘酮,占6.48%。胺碘酮能使达比加群的Cmax和AUC增加,临床使用期间应该加强出血风险监测。

　　从华法林转换为达比加群治疗时应先停用华法林,当INR<2.0时,可立即给予达比加群治疗[18]。临床这类错误发生率较低,纳入患者药物转换时绝大多数INR都能达标,究其原因是因为大多数患者换用达比加群是因为华法林调节不达标。临床应该加强药物转换期间的凝血监测。

　　从达比加群转换为华法林治疗时需合用至INR达到目标范围(2.0～3.0)后停用达比加群酯,达比加群酯可能对INR有一定影响,应在服用下一剂达比加群酯之前测定INR[20]。根据患者的肌酐清除率决定开始维生素K拮抗剂(VKA)治疗的时间:当CrCL≥50 mL·min-1时,停达比加群酯药前3天开始给予VKA;当30≤CrCL<50 mL·min-1时,停达比加群酯药前2天给予VKA。6 例从达比加群转换为华法林的患者全部使用错误,说明临床对这方面的认识不足,不能正确的使用达比加群进行华法林的桥接,增加患者栓塞或出血的风险。

　　综上所述,达比加群酯主要用于老年非瓣膜性房颤患者,使用前应注意肝肾功能监测。对于仅诊断为左室室壁瘤、卵圆孔未闭、动脉闭塞、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等疾病的患者使用达比加群时,要分析该患者应该抗板还是抗凝,需要抗凝时达比加群是不是最优选。达比加群酯常见不良反应为出血,合并使用抗血小板药和胺碘酮时多注意监护。达比加群与华法林药物转换时错误较多,是药学监护的重点。

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