发布文号: 国中医药科函[2007]40号
各有关单位：
为进一步做好“十一五”国家科技支撑计划有关中医临床研究课题的方案优化工作，我司组织起草了“中医临床研究方案优化的参考原则”和“中医临床研究课题实施方案参考提纲(第二版)”等文件。请各课题组高度重视，认真组织，参考相关程序和要求，充分吸纳行业内外有关专家的意见和建议，进一步做好临床治疗方案和研究设计方案的优化，以确保研究工作的水平和质量，能为临床疗效的提高提供支撑。
各项目(课题)完成方案优化，形成细化完善、可供具体操作的实施方案后，请将实施方案电子版报送我司。我司将及时组织支撑计划中医药专家委员会对实施方案进行论证，论证通过后才能进入具体实施阶段。
联系人：中医科技处 王思成(010—65914971)
电子邮箱地址：wangsicheng@satcm.gov.cn
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二○○七年四月三十日
附件1："十一五"国家科技支撑计划中医临床研究方案优化参考原则
国家中医药管理局科技司
二○○七年四月
中医临床研究方案优化包括临床治疗方案的优化和临床研究设计方案的优化，其首要任务是临床治疗方案的优化。临床治疗方案的优化是中医临床研究的根本、目标和基础；临床研究设计方案的优化是保障临床研究水平和质量的重要环节和前提。
第一部分：临床治疗方案的优化
一、参考程序
(一)优选临床治疗方案
1、总结以往研究工作：对以往治疗方案的研究结果、临床实践情况等进行认真整理、总结和提炼，根据本次研究的目标和要求形成初步的临床治疗方案。
2、系统整理文献资料：对所研究领域的文献资料进行系统的收集、整理和综合评价，补充和完善临床治疗方案。
3、取得课题组共识：对以上过程所形成的临床治疗方案，课题参加单位的专家要进行充分论证达成共识。
4、行业专家基本认可：在上述工作的基础上，邀请行业内外本领域著名专家，进行论证和完善，取得基本共识。
(二)开展临床研究
按照项目的目标和要求，设计临床研究方案，评价临床研究方案的效果，进行临床研究。
(三)进一步优化临床治疗方案
以本次临床治疗方案为核心，认真分析临床评价的结果，参考国内外最新的研究成果，吸纳行业内外著名临床专家的建议，进一步优化和完善临床治疗方案，形成临床实践指南。
二、基本要求
1、临床治疗方案的优化工作要明确目标，能为临床疗效的提高提供支撑。
2、临床治疗方案针对的适应病证(目标疾病/环节或阶段和目标中医证候的人群特征)清晰明确，内容完整、规范、可操作性强。
3、有充分的证据说明该临床治疗方案是最佳治疗方案，充分体现中医治疗的特色和优势，并得到同行专家的认可。
第二部分：研究设计方案的优化
一、参考程序
1、起草临床研究设计方案；
2、召集同行专家进行讨论；
3、反复咨询多学科专家；
4、修改完善设计方案；
5、通过专家委员会论证后实施。
二、基本要求
研究设计主要是根据确定的临床治疗方案与研究目的，对研究目标人群的选择、分组；效应指标的确定、测量与评价；研究中偏倚等的控制；数据质量保障等内容所做的优化选择和规定，依此来保障研究结果的真实可靠。优化后的临床研究设计方案要达到以下要求：
1、研究目的明确。可通过主要研究目的和次要研究目的进行明确表达；与研究目的相关的临床结局指标清楚。
2、目标人群定义准确。根据研究目的，明确定义研究的目标人群。诊断标准、纳入与排除标准要明确、适当并有依据。病例来源应说明是社区病例、医院门诊病例还是住院病例。
3、设计方案选择得当。设计方案的选择要根据研究目的与研究环境的具体要求反复比较进行选择。最佳的方案应是在可行的情况下证明强度最高的方案。适当可行与强度级别是权衡选择的关键。要充分注意随机、对照、盲法原则的实施，特别关注随机的实施。
4、临床研究样本量要适当有依据。研究样本量要有明确的依据，要特别注意，主要结局指标试验组的预期和对照组既往研究结果的数据选择要准确和有依据。
5、主要观察指标准确精当。主要临床结局指标要明确、要与研究目的相应，要有充分的依据，创新性指标要能得到认可，同时要精炼、适当。次要指标要有依据。要避免指标的堆积。主要指标的观察、测量和记录要有具体的质量保障措施。要特别注意体现中医特点的指标选择和应用。
6、数据管理方案要系统，分工清楚，责任明确。数据管理是贯穿临床研究整个过程的系统工程，要有一个总体的设计，流程要清楚、分工要明确，责任到位，层层把关，不要出现脱节失守。可以参考GCP的要求，但要充分考虑临床研究与新药临床研究的区别。
7、医学伦理要成为研究的基础。要将医学伦理的问题作为研究方案设计的基础和前提。要根据不同的研究设计，提出适当的知情同意内容和要求；研究方案均要通过伦理委员会的审查。
8、医学统计分析人员要参与研究的设计。方案优化中要能看到统计分析专家的意见。研究小组中要有统计专家。
三、参考文献
1、《随机对照试验的CONSORT声明修订版》(中国循证医学杂志，2005年第10、11、12期，2006年第1、2、3、4、11、12期)
2、《临床流行病学-临床科研设计、衡量与评价》(王家良主编，上海科学技术出版社2001年第2版)
3、《中西医结合临床科研方法学》(赖世隆主编，第1版，北京：科学出版社，2003)
4、《实用统计分析方法》(蒋庆琅主编，方积乾译 北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社1998年12月第1版)
5、《卫生统计学》(杨树勤主编， 北京：人民卫生出版社1999年10月第3版)
6、《量表学在中医临床评价中的应用规范》(刘保延、方积乾主编，中国中医科学院、广州中医药大学 2007年4月)。
7、化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则(2005年3月)
8、《中医临床评价指标研究的技术规范》(刘保延、刘建平主编，中国中医科学院、北京中医药大学2007)
9、《中西医结合循证医学》(李廷谦，上海科学技术出版社2006第1版)
10、《临床试验对照的选择及相关研究(第十版)》( ICH，2000)
11、SCDM(Society for Clinical Data Management， Inc. 临床数据管理协会)：Good Clinical Data Management Practices(临床研究数据管理规范，Version 3 September 2005)
12、WHO：Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products(药物临床试验管理规范指南，1995年)
13、WHO：Handbook For Good Clinical Research Practice(GCP): Guidance for Implementation(GCP手册：指南的补充，2005年)
14、《计算机系统在临床试验中应用指南》(FDA，1999)
15、WMA(世界医学会)：Declaration of Helsinki， Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects(赫尔辛基宣言，2000年，2002年关于第29条的补充，2004年关于第30条的补充)
16、《人体生物医学研究国际伦理指南》(CIOMS，2002)
17、《生物医学研究审查伦理委员会操作指南》(WHO，2000)
18、《临床试验机构伦理委员会操作规程》(汪秀琴等，科学出版社2006第一版)
附件2："十一五"国家科技支撑计划中医临床研究课题实施方案参考提纲(临床研究相关文件·第2版)
国家中医药管理局科技司
二○○七年四月
封面页
①课题来源②项目名称③课题编号④课题名称⑤负责人⑥承担单位⑦联系人⑧联系人电话⑨研究起止年月⑩版本号和版本日期
一、课题研究方案
研究简介①研究目的；②研究设计；③研究中心，包括研究的牵头人、承担与合作单位；④研究的目标人群；⑤样本量；⑥治疗方法及疗程；⑦评价指标：包括评估量表、疗效评估终点、或卫生经济学评价指标，安全性评估；⑧统计分析；⑨研究进度
1. 研究背景：重点说明研究干预措施(治疗方案)的来源依据、优化完善的详细过程以及临床效应的特点和优势。
2. 研究目的 ①主要目的(中医临床研究的主要目的是提出新的治疗方法、治疗技术设备、治疗方案或治则治法有创新的新药，为中医临床疗效的提高提供支撑)②次要目的。
3. 设计类型与原则：①研究设计类型；②样本量及其计算的依据；③随机方法；④盲法设计及实施；⑤对照。
4. 研究人群 ①中、西医诊断标准，病情程度分级标准，(标明出处来源，尽量采取国内外公认的标准，包括各种量表)；②纳入标准；④排除标准；⑤病例的脱落与处理；⑥研究病例的终止。
5. 治疗方案：①研究药物名称、规格、剂量与疗程，必要时需说明原料药材产地，质量检测，制品生产是否GMP标准；②治疗分配，说明随机编码与编盲、包装，以及研究药物的管理(分送、保存、发放、回收)；③合并用药的规定。
6. 对照措施：①对照措施的形式、名称、规格、剂量与疗程，必要时需说明原料药材产地，质量检测，制品生产是否符合GMP标准；②如采用双盲随机对照设计，说明随机编码与编盲、包装，以及研究药物的管理。
7. 观察指标：包括一般记录项目，生物学指标，诊断指标，疗效指标(明确主要指标和次要指标；主要指标尽可能选择终点指标；替代指标必须有证据说明其与主要指标的关系；软指标要尽量量化，软指标量化要有根据)，安全性指标，经济性评价指标，研究评价指标(如合并用药、依从性、脱落与剔除)。
观测时点的规定，包括随访对象、指标与时点。
8. 不良事件观察与分析：异常变化的实验室检查结果、不良事件，研究预期的不良反应，与使用疗法的因果关系判断，不良事件的处理和报告。
9. 疗效与安全性评价：综合疗效评价标准，不良事件判断标准，经济性评价方法。
10. 质量控制与质量保证：①研究影响因素的分析，如偏倚、混杂因素的分析与控制；②实验室指标的质量控制；③研究培训；④提高受试者依从性的措施；⑤质量控制与质量保证体系(机构内部的质量检查、研究的监查)。
11. 数据管理：①定义原始数据；②数据记录的规定；数据报告的方式；③数据核查的规定；④数据疑问与答疑的规定。
12. 统计分析：①统计分析计划书与统计软件；②分析数据集的选择；③统计分析内容；④统计分析方法。
13. 伦理学原则：①伦理审查体系；②受益与风险；③知情同意；④招募受试者；⑤受试者的医疗与保护。
14. 总结与资料保存。
15. 临床研究流程图，包括报告失访、脱落、剔除等情况的处理。
16. 研究任务的分配(列表，包括负责人和研究者)与预期进度。
17. 病例观察表(可以在方案批准后制定，并与优化质控组的数据管理员商定)。
二、工作手册
(主要是详细解释研究方案的具体操作细节、问题及相关的SOP)
1. 研究队伍：①研究中心、任务、经费分配；②各中心研究人员分工：主要研究者、研究者、研究助理(包括研究药物管理员、电子CRF数据报告员、中心随机分配申请员)、质量检查员、监查员等、联系方式。
2. 课题研究的SOP：①方案及其附属文件设计、(优化)定稿、更新的SOP；②各类研究人员(主要研究者、研究者、研究助理、质量检查员、监查员)活动的SOP；③研究人员培训SOP；④建立伦理审查体系的SOP；⑤知情同意SOP；⑥研究方案要求的诊断设备或实验室设备操作的SOP；⑦研究药物管理SOP；⑧不良事件记录、处理与严重不良事件报告SOP；⑨质量控制与质量保证SOP；⑩数据管理的SOP，包括登录电子CRF的SOP，申请中心随机化分配的SOP(必要时)。
3. 课题管理规定：包括知识产权归属与结果发表，经费管理等。
三、分中心协议(任务)书
