上诉人（原审原告）海南亚洲制药有限公司，住所地海南省海口市金盘工业区X村X号厂房。
法定代表人楼某，董事长。
委托代理人陈文平，北京市金杜律师事务所律师。
委托代理人陈鑫，北京市金杜律师事务所律师。
被上诉人（原审被告）国家知识产权局专利复审委员会，住所地北京市海淀区X路X号银谷大厦10－X层。
法定代表人廖某，副主任。
委托代理人王某，该委员会审查员。
委托代理人郭某某，该委员会审查员。
原审第三人上海中药创新研究中心，住所地上海市浦东新区张江高科技园区X路X号X号楼。
法定代表人惠某某，理事长。
委托代理人葛某，男，汉族，X年X月X日出生，该中心新药事务部主任，住（略）。
上诉人海南亚洲制药有限公司（简称海南亚洲制药）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服北京市第一中级人民法院（2008）一中行初字第X号行政判决，向本院提起上诉。本院2009年3月25日受理后，依法组成合议庭，于2009年5月19日公开开庭进行了审理。上诉人海南亚洲制药的委托代理人陈文平，被上诉人国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人王某、郭某某，原审第三人上海中药创新研究中心（简称上海中药创研中心）的委托代理人葛某到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
北京市第一中级人民法院认定，海南亚洲制药系名称为“一种以20(S)-原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物及应用”的发明专利（简称本专利）的专利权人。针对本专利，上海中药创研中心向专利复审委员会提出无效宣告请求。2007年8月28日，专利复审委员会做出第x号无效宣告请求审查决定（简称第x号决定），宣告本专利权利要求2、3无效，在权利要求1、4的基础上维持本专利权有效。
北京市第一中级人民法院认为，本领域技术人员根据证据3的内容，能够得知虽然通常配基无作用或作用甚弱，但原人参二醇同样具有抑瘤活性，对于原人参二醇和人参皂甙Rh2，葡萄糖基可能并不影响其功能。这样的启示会引导本领域技术人员对原人参二醇的功能进行研究。对于抑瘤作用与升白降毒作用之间的关系，根据证据3仅能得知人参皂甙Rh2的抑瘤作用机理与人参皂苷的抑瘤作用机理不同，而并没有明确人参皂甙Rh2的具体作用机理。证据1亦记载人参皂甙Rh2有很强的抑瘤作用，而其公开的升白降毒作用是对其抑瘤作用的一个补充。因此，在证据3公开了原人参二醇与人参皂甙Rh2仅为糖基之差，且提示原人参二醇可作为活性物质予以考虑的基础上，本领域技术人员在证据1公开了人参皂甙Rh2具有升白降毒作用的基础上，有动机尝试原人参二醇是否同样具有升白降毒的作用并采用常规实验加以验证。第x号决定对本专利权利要求2、3的认定并无不当，本院予以支持。
据此，北京市第一中级人民法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，判决：维持专利复审委员会做出的第x号决定。
海南亚洲制药不服原审判决，向本院提起上诉。请求撤销原审判决及第x号决定。其理由为：1、原审判决认为关于本领域技术人员“有动机尝试原人参二醇是否同样具有升白降毒的作用并采用常规试验加以验证”的判断创造性的标准错误。2、现有技术中不存在原人参二醇同样具有升白降毒作用的技术启示。证据1和3均没有公开本专利权利要求2和3的技术特征。而且“配基比其苷无作用或作用甚弱”是本领域的常态。可见，证据1和3均没有公开本专利权利要求2和3的技术特征。因此，本专利权利要求2和3具备创造性。专利复审委员会、上海中药创研中心服从原审判决。
经审理查明，本专利系国家知识产权局于2006年4月19日授权公告的名称为“一种以20(S)-原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物及应用”的发明专利，其申请日是2002年10月22日，专利号是x.5，专利权人海南亚洲制药。本专利公告授权的权利要求如下:
“1、20(S)一原人参二醇在制备增强抗癌药物疗效的药物中的应用，它具有以下结构：
。
2、20(S)一原人参二醇在制备降低抗癌药物毒性的药物中的应用，它具有以下结构：
。
3、20(S)一原人参二醇在制备预防和治疗放化疗引起的白细胞降低的药物中的应用，它具有以下结构：
。
4、20(S)一原人参二醇在制备具有增强机体免疫功能的药物中的应用，它具有以下结构：
。”
针对本专利权，上海中药创研中心于2006年9月5日向专利复审委员会提出无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第二十六条第三、四款，第二十二条第三款的规定，并同时提交了本专利授权公告文本及以下证据：
证据1：“人参皂甙Rh2对环磷酰胺(CY)诱发小鼠白细胞减少的影响”，高峰等，《人参研究》，1995年第4期第37-38页的复印件，共2页，其摘要部分披露以下内容“本文首次报道人参皂甙Rh2用于环磷酰胺诱发小鼠白细胞减少的影响。当给以人参皂甙Rh2在1g/kg/日或2g/kg/日时，对x/kg所致的小鼠外周血液中白细胞减少有显著的升高作用，提示人参皂甙Rh2可以拮抗化学治癌药物毒副作用”；
证据2：日本专利文献昭58-x，公开日为1983年8月6日，第1049-1056页的复印件，共8页；
证据3：“人参苷-Rh2的研究进展”，徐景达，《人参研究》，1996年第1期第2-7页的复印件，共6页；
证据4:“人参根总皂甙对环磷酰胺所致免疫功能低下的影响”，袁文学等，《中国药理学通报》，1986年第2卷第1期第21-24页的复印件，共4页。
前述证据3记载有如下内容：1、“•••仅糖基结合位置之差异，其抑瘤作用大为不同，这说明了分子构效关系的重要意义。”2、“以原人参二醇为配基的-Rh2（即本案中所涉及的“人参皂甙Rh2”，下同）更有利于抑制肿瘤细胞生长。-Rh1和-Rh2•••，二者分子结构的微小差异，而使其抑瘤作用大不相同。大量实验表明，人参皂苷具有抑瘤作用，但却无直接杀伤肿瘤细胞的作用。它可通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性，间接抑制肿瘤细胞的生长。这说明-Rh2与人参皂苷对肿瘤抑制作用的机理是不同的。”3、“太田隆英等研究-Rh2与其配基原人参二醇对B16黑色素瘤的吸收及代谢机理。其结果表明，原人参二醇的作用优于-Rh2。这说明了不仅-Rh2对B16黑色素瘤具有抑制作用，而且其配基原人参二醇也具有抑瘤活性；而且更强。原人参二醇具有抑制B16黑色素瘤生长的活性，这是新的发现，且提示分子结构中的3β-OH比其与D-葡萄糖基成苷者作用更强，违反了以往对配基比其苷无作用或作用甚弱的提法。”4、“又据太田隆英等的报道，原人参二醇配基本身对B16黑色素瘤比-Rh2具有较强的抑瘤活性，这也提示-Rh2抑瘤作用与葡萄糖基的存在与否无关。从-Rh2抑瘤活性的构效关系上，这是很有意义的。值得今后深入探讨其抑瘤作用的机理，以分子水平的研究来回答这些问题。”5、“•••至于20(S)-或20(R)-型的-Rh2均对癌细胞具有抑制作用，以及原人参二醇（配基）无糖链结合的对癌细胞也有抑制作用，这是首次报道。达玛烷型四环三萜化合物构效关系报道资料尚不多，今后需要更加深入研究，获得大量数据，以总结其构效相关的规律性。”6、“开发-Rh2的难题之一，由于得量少，不能口服，况且口服后经胃酸水解变成配基，其活性大为降低。”
依据上述证据，上海中药创研中心认为：
（1）本专利说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定。
（2）本专利权利要求1-4不符合专利法第二十六条第四款的规定。
（3）证据1指出人参皂甙Rh2和环磷酰胺可以联合给药，增强化疗的效果。人参皂甙Rh2为原人参二醇组皂甙，而原人参二醇为人参皂甙Rh2的配基，二者的差别仅在于3位上相差一个糖基。证据2公开了20(S)-原人参二醇的抑瘤活性最强，可用作抗癌药物。证据3公开了Rh2的配基-原人参二醇具有高于Rh2的抑瘤活性，而且指出Rh2的抑瘤作用与葡萄糖基的存在与否无关；人参皂甙（可以理解为包括Rh2）可通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性，间接抑制肿瘤生长。证据4公开了人参根总皂甙对环磷酰胺所致小鼠白细胞数减少有明显回升作用，对巨噬细胞吞噬功能抑制、溶血素形成抑制和迟发型超敏反应抑制均有恢复正常作用。本领域技术人员根据上述技术启示，不需要创造性劳动，完全有动机：将证据1、2、3结合，得到权利要求1的技术方案；将证据1和3结合得到权利要求2和3的技术方案；根据证据3或将证据1和4结合得到权利要求4的技术方案。因此，本专利权利要求1-4不符合专利法第二十二条第三款的规定。
海南亚洲制药于2007年1月8日提交了意见陈述和二十一份反证,并认为：
(1)本专利说明书已经充分公开，符合专利法第二十六条第三款的规定。
(2)本专利权利要求1-4完全可以得到说明书的支持，符合专利法第二十六条第四款的规定。
(3)抗癌和抗癌辅助作用是两种完全不同的作用，针对不同的适应症。作为最接近的对比文件的证据1提到的“增强化疗的效果”是指减少化疗的毒副作用，即升高白细胞数量，而不是本专利意义上增强抗癌药物的治疗效果，即提高抗癌药物的抑瘤率。证据1中人参皂甙Rh2与20(S)-原人参二醇化学结构的差别不仅在于葡萄糖基的差别，还在于20位碳原子的构型在证据1中为R构型，在本专利中为S构型。证据1没有公开人参皂甙Rh2抗癌增效作用；证据2只是公开了20(S)-原人参二醇的抗肿瘤作用；证据3公开了20(S)-原人参二醇的抑瘤活性，还指出甙元20(S)-原人参二醇的生物活性比人参皂甙Rh2弱的多或无作用，但对于黑色素瘤B16是个例外；证据4也只是公开了人参根总皂甙的提高免疫功能的作用，而并没有揭示众多人参根总皂甙中的哪一种具有该种作用。而且本领域技术人员已知人参皂苷类化合物的生物活性与其化学结构密切相关，化学结构的微小变化往往导致生物活性不可预测的变化，本领域技术人员不会依据化学结构的相似性来推定人参皂苷类化合物的生物活性。因此，本专利权利要求1-4的技术方案相对于证据1-4是非显而易见的，权利要求1-4具有创造性，符合专利法第二十二条第三款的规定。
2007年8月28日，专利复审委员会做出第x号决定。专利复审委员会在该决定中认定：
上海中药创研中心提出的本专利说明书不符合专利法第二十六条第三款及本专利权利要求1-4不符合专利法第二十六条第四款的理由不能成立。
对于本专利权利要求1，证据1公开了“对小鼠给药人参皂甙Rh2，对环磷酰胺所致的外周血白细胞减少有显著的升高作用”、“（人参皂甙Rh2）确有很强的抑瘤作用”、“证实Rh2对癌的化疗的毒副作用具有预防、减轻的作用。这就提示可以在化疗的同时联合给药，以增强化疗的效果”。将证据1公开的内容与权利要求1相比可知，区别特征在于：物质上，证据1中为人参皂甙Rh2，权利要求1中为20(S)-原人参二醇；疗效上，证据1中提高疗效实际上是降低化疗药的毒副作用，而本专利权利要求1中提高疗效为提高抑瘤率。本专利中，本专利权利要求1的技术方案所要解决的技术问题是使用20(S)-原人参二醇增强抗癌药物对肿瘤细胞的疗效，并在说明书第19-22页提供了实验数据对其增效作用加以证实。而根据证据1公开的内容，可得到其所要解决的技术问题仅仅是使用人参皂甙Rh2升高外周血液的白细胞数量来拮抗化学治癌药物的毒副作用，以增强化疗的效果，而不是本专利中的增强抗癌药物对肿瘤细胞的治疗效果，即提高抑瘤率。由此可见，本专利权利要求1所要解决的技术问题与证据1所要解决的技术问题不同。证据3公开了通常配基比其苷无作用或作用甚弱，但原人参二醇对黑色素瘤比人参皂甙Rh2具有更高的抑瘤活性属于例外，而且指出人参皂甙Rh2的抑瘤作用与葡萄糖基的存在与否无关；但并未公开增强其他抗癌药物疗效的作用。根据证据3可知，其所述抑瘤作用为抗癌作用而不是本专利中的抗癌辅助作用，即增强抗癌药物对肿瘤细胞的治疗效果，而且除对黑色素瘤的抑瘤作用外，原人参二醇的生物活性比人参皂甙Rh2弱的多或无作用。证据1、3均未给出得到本专利权利要求1技术方案的技术启示，本领域技术人员根据证据1和3的结合并不可能显而易见地获得权利要求1的技术方案。因此，本专利权利要求1符合专利法第二十二条第三款的规定。
对于本专利权利要求2和3，权利要求2和3指出的是20（S）-原人参二醇降低抗癌药物毒性、治疗和预防放化疗引起的白细胞降低，证据1指出的是人参皂甙Rh2通过升高外周血液中的白细胞拮抗化学治癌药物例如环磷酰胺的毒副作用，将权利要求2和3与最接近的对比文件证据1相比可知，区别特征在于：活性物质不同，权利要求2和3中为20(S)-原人参二醇，证据1中为人参皂甙Rh2。根据证据3可知，人参皂甙Rh2是原人参二醇皂甙，原人参二醇是人参皂甙Rh2的配基，二者的化学结构极为相似，人参皂甙Rh2与原人参二醇在化学结构上的差别仅为：人参皂甙Rh2包括糖基，而20(S)-原人参二醇不包括糖基；人参皂甙Rh2的配基在构型上可能为20(S)-原人参二醇或20(R)-原人参二醇。虽然海南亚洲制药认为化学结构上的糖基、构型等差别使得权利要求2和3具有了创造性，但是本领域技术人员公知的是，在已知某种结构的化合物具有某种药理活性后，本领域技术人员会认为与之结构极为近似的化合物往往会具有相似的药理活性并会通过常规实验对其效果进行证实；而且证据3所指出的太田隆英等人对人参皂甙Rh2与其配基原人参二醇对B16黑色素瘤的吸收与代谢机理的研究也说明了本领域技术人员会认为结构极为近似的化合物往往会具有相似的药理活性并会通过常规实验对其效果进行证实。由此，基于化学结构的相似性，本领域技术人员在已知人参皂甙Rh2能够升高白细胞，拮抗化学治癌药物的毒副作用的情况下，会认为与人参皂甙Rh2化学结构极为相似的已知化合物例如其配基20(S)-原人参二醇或20(R)-原人参二醇也能够升高白细胞，拮抗化学治癌药物的毒副作用并会通过常规实验对该效果进行证实。因此，本领域技术人员在证据1的基础上结合证据3的内容，通过合乎逻辑的分析、推理经简单实验就能够从与人参皂甙Rh2结构极为近似的化合物例如其配基确定20(S)-原人参二醇具有升高白细胞，拮抗化学治癌药物的毒副作用的作用，这并不具有预料不到的技术效果。因此，海南亚洲制药提出的关于本专利权利要求2和3具备专利法第二十二条第三款规定的创造性的理由不能成立，本专利权利要求2和3的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
对于本专利权利要求4。本专利权利要求4指出20（S）-原人参二醇能够增强机体免疫功能，证据3指出人参皂甙可通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性，间接抑制肿瘤生长，并指出Rh2与人参皂甙对肿瘤抑制作用的机理是不同的，证据3中还公开了“原人参二醇具有高于Rh2的作用”，但这只是指原人参二醇对黑色素瘤的抑制作用比Rh2强，由此并不能得出原人参二醇所有作用均比Rh2强。将权利要求4与证据3相比可知，其区别特征在于：活性物质不同，权利要求4中为20（S）-原人参二醇，证据3中为人参皂甙。但本领域技术人员公知：人参皂甙是多种成分的混合物，其包括四环三萜型皂甙，也包括五环三萜型皂甙，而四环三萜型皂甙又包括多种原人参二醇衍生的皂甙和多种原人参三醇衍生的皂甙，在证据3中并没有记载是人参皂甙中的某种或某几种成分还是人参皂甙中所有成分使机体免疫力增强；而且证据3中还记载Rh2与人参皂甙对肿瘤抑制作用的机理是不同的，人参皂甙通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性来间接抑制肿瘤生长，而Rh2通过直接杀伤肿瘤细胞来抑制肿瘤细胞生长。因此，根据证据3的内容，本领域技术人员难以预见在人参皂甙中Rh2是通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性而不是通过直接杀伤细胞来发挥抑制肿瘤细胞生长的作用，由此，本领域技术人员也难于由人参皂甙能够增强机体免疫力、提高免疫细胞活性来预见与Rh2结构极为相似而与人参皂甙中其他成分结构差别甚至较大的Rh2配基20（S）-原人参二醇也能够增强机体免疫力，提高免疫细胞活性。因此，在证据3中没有任何技术启示使本领域技术人员不用付出任何创造性的劳动就能获得本专利权利要求4的技术方案的情况下，本专利权利要求4的技术方案符合专利法第二十二条第三款的规定。
综上，专利复审委员会作出第x号决定，宣告本专利权利要求2、3无效，在权利要求1、4的基础上维持本专利权有效。
以上事实有本专利公告授权文本、证据1、证据3、第x号决定及当事人陈述等证据在案佐证。
本院认为，根据专利法第二十二条第三款的规定，发明专利的创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。本案的焦点问题在于本专利权利要求2和3相对于证据1和3的结合是否具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。对于结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途；或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高；或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的用途或效果。
首先，通常结构相同或相似的化合物具有相近似的化学性质。本专利权利要求2、3中的20（S）-原人参二醇与人参皂甙Rh2仅为糖基之差，属于结构相似的化合物。在证据1中已经明确披露人参皂甙Rh2具有升白降毒作用的基础上，本领域技术人员会认为这样的化合物往往具有相似的药理活性并通过常规实验予以验证。
其次，证据3介绍了太田隆英的研究，并指出这一研究“违反了以往对配基比其苷无作用或作用甚弱的提法”、“提示－Rh2的抑瘤作用与葡萄糖基的存在与否无关”、“值得今后深入探讨其抑瘤作用的机理”。本领域技术人员阅读上述记载，能够得知这样的启示：即虽然通常配基无作用或作用甚弱，但原人参二醇同样具有抑瘤活性，对于原人参二醇和人参皂甙Rh2，葡萄糖基可能并不影响其功能。这样的启示会引导本领域技术人员对原人参二醇的功能进行研究，而不会因为“配基比其苷无作用或作用甚弱”的提法而将原人参二醇作为无活性物质不予考虑。
最后，证据3披露了人参皂甙Rh2“口服后经胃酸水解变成配基，其活性大为降低”，而证据1中明确记载“当给口服后，对血液中白细胞减少有显著的升高作用。提示人参皂甙Rh2可以拮抗化学治癌药物毒副作用。”本领域技术人员在上述内容的指导下，可以明确得知人参皂甙Rh2的配基，即原人参二醇在升白降毒方面具有一定作用。
因此，本领域技术人员在证据1的基础上结合证据3的内容，通过简单实验无需创造性劳动就能够从与人参皂甙Rh2结构极为近似的化合物例如其配基确定20(S)-原人参二醇具有升高白细胞，拮抗化学治癌药物的毒副作用的功能和效果。海南亚洲制药关于本专利权利要求2和3具备专利法第二十二条第三款规定的创造性的上诉主张不能成立。
原审判决关于“有动机尝试”的认定与审查指南中规定的“有动机改进最接近的现有技术并获得要求保护的发明”是不同的表述方法，本领域技术人员无论是“尝试”还是“会去”改进，均是在从现有技术中得到启示并对技术效果有合理预期的前提下进行的。海南亚洲制药关于原审判决创造性判断标准错误的上诉主张于法无据，本院不予支持。
综上，原审判决认定事实清楚，适用法律正确。海南亚洲制药的上诉主张不能成立。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第（一）项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
一审案件受理费人民币一百元，由海南亚洲制药有限公司负担（已交纳）；二审案件受理费人民币一百元，由海南亚洲制药有限公司负担（已交纳）。
本判决为终审判决。
审判长刘辉
代理审判员岑宏宇
代理审判员焦彦
二〇〇九年六月二十六日
书记员陈明
书记员刘悠
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