美国药品加速审批程序研究

　　在美国，1938年食品、药品和化妆品法创设了新药的上市前许可。根据1962年该法修正案的规定，在FDA认定药品符合特定的安全性和有效性标准以前，新药不能上市。FDA还获得了对临床实验设计和结构的控制权，并要求制药企业根据“实质性证据”（substantial evidence）来证明新药的有效性。　

　　然而从1970年代开始，美国食品和药品管理局就一直受到药品审评程序过于延宕繁冗的指责。批评者认为药品审评过程过于“小心谨慎”，使得美国新药审批时间要落后于加拿大、英国、北欧、日本等国家和地区；认为新药上市的“药滞”（drug lag）现象阻碍了产业竞争力，并使得美国人民没能获得应有的健康服务和药物治疗。甚至还有人将FDA称为“美国先驱产业的杀手”。 [1]　

　　在1987年FDA颁布的规章中，当申请新药能治疗新的适应症，或比目前已有的治疗药物更为安全或有效时，可以在获得研究用新药许可但未获得最终批准时，让更多范围的患者服用该药物。 [2]在1992年FDA引入了“平行车道政策”（parallel track policy），在这项政策中，参加临床试验的患者服用研究用新药；但无法参与临床试验，却对已有药物缺乏耐受性，或者已有药物对其无效的患者，可以去作为受试者来服用研究用新药。　

　　饶是如此，FDA依然面对强大的要求其在药品审评方面放松规制的压力。在1995年12月，参议员Nancy Kassebaum提出了S. 1477号法案, 即《1995年食品和药品管理局绩效和责任法》 [3]。克林顿总统表示愿意接受国会的建议，同时副总统戈尔以及FDA局长David Kessler也宣称在“重塑政府”的名义下，在不牺牲对消费者保护的前提下，加速对新药以及新医疗器械的审评。 [4]　

　　最终，在寻求加速药品审评和保护公众健康之间平衡的逻辑下，国会于1997年11月9日通过了《食品和药品管理局现代化法案》，1997年11月21日克林顿总统批准了这部法案。这部法案构成了对美国《1938年食品、药品和化妆品法》的重要修正，它强调FDA的任务不仅在于维护药品的安全性和有效性，还要以及时的方式对新药加以审评。 [5]为此，在这部法案中设计了“快车道程序”（fast track programs），同时还设计了其他促进药物加速审评的程序，并强调促进FDA在药品规制领域同其他国家和地区的协调。 [6]以下即是对美国药品加速审评程序相对更为详细的阐述。　

　　二、适用快车道程序的条件　

　　在1997年美国《食品和药品管理局现代化法案》中，授权FDA颁布指南，来规定快车道审评的政策和程序。 [7]快车道程序的目的在于为那些意图用于治疗危重疾病或威胁生命疾病的药物审评，提供尽可能的便利。它所适用的并不是某一个药品，而是特定药品同特定适应症的组合。　

　　（一）严重或威胁生命的状况　

　　1．何谓严重的状况　

　　若要判定何谓严重的状况，需要去判断如果不给予相应的治疗，患者是否能够存活，健康状况是否日趋下降，病灶是否会向越来越恶劣的方向发展。因此艾滋病、获得性免疫缺陷综合症、阿尔茨海默氏痴呆症、心绞痛等疾病都构成“严重的状况”。而对于炎症性肠病、哮喘、风湿性关节炎、糖尿病、抑郁症等通常可以得到较好控制的慢性疾病而言，在某些情况下也会产生严重的后果。　

　　2．药品是否意在诊治“严重的状况”　

　　药品能否适用快车道审评程序，不仅取决于是否其用于危重病人，还取决于它是否能对“严重的状况”的某一方面加以治疗。FDA遵循如下标准展开判断：　

　　a.如果一种药品能够对特定疾病症状有效果，就认为是在对“严重的状况”加以诊治。　

　　b.如果审评认为，一种诊断制品能有助于对严重症状的诊断或检测，而且得到科学数据的有力支持，那么就可以认为是对严重状况的治疗。　

　　c. 如果审评认为，一种预防制品能预防严重的症状，并有合理的科学研究支持，那么可以认为是对严重状况的治疗。　

　　d.如果药品能缓解治疗疾病时产生的严重副作用（例如服用免疫抑制剂带来的严重感染），那么也被认为是对严重状况的治疗。　

　　（二）表明药品所针对的是目前无法满足的医疗需要　

　　根据《食品和药品管理局现代化法案》的要求，FDA在确定是否适用快车道程序时，还应判断其是否有可能弥补目前无法满足的医疗需要（unmet medical needs），并审查其是否提供了相应研究信息以证明这一点。　

　　1．评价其是否能弥补目前无法满足的医疗需要　

　　无法满足的医疗需要是指已有的治疗方法不敷现实之需。当没有合适的治疗方法，这时显然是医疗需要无法满足的情况；当存在已有的治疗方法时，在审评时就要考虑相对更为复杂的因素，去判断替代的新药是否能对症状有显著的改善，是否能形成新的组合治疗方法，是否能给对已有药物无应答或无耐受性的病人以改进，是否能带来药物毒性、耐受性等方面的改进。　

　　2．要表明药物有弥补目前无法满足医疗需要的可能　

　　对于快车道程序申请而言，在人体试验开始之前，所衡量的指标只能是药理以及动物模型数据，通过这阶段的数据来确定药物是否有弥补目前无法满足医疗需要的可能，更多的是一种理论上的推演。药物临床试验的数据应能表明药物有望弥补目前无法满足的医疗需要，FDA将根据临床试验数据，对申报药物和已有药物的治疗效果加以直接比较。　

　　三、快车道审评的申请　

　　（一）申请的时机　

　　从理论上看，药品的申请人既可以在最初递交研究用新药申请（以下简称IND）时，就递交适用快车道程序的申请，也可以在获准新药申请之前的任何阶段提起快车道程序的申请。但实践中，快车道程序的申请应该在FDA就生物制品申请或新药申请同申请人进行会晤之前，否则快车道程序申请就失去了其实在意义。　

　　（二）申请的递交　

　　快车道程序申请可以和IND申请一并递交。如果作为对IND申请的修正，那么应提交一式三份的FDA 1571表格，递交快车道程序申请。快车道申请中应写明申请方的联系人，注明其地址、电话号码和传真号。申请应注明“快车道类别申请”。　

　　（三）申请的内容　

　　申请人应递交相关资料，证明所开发药物能治疗严重的或威胁生命的疾病，有可能满足目前无法满足的医疗需要。因此，申请人必须对严重的状况及无法满足的医疗需要加以确证，并说明在研究开发过程中，特别是在临床实验中，如何对药物的潜能加以实验和确证。　

　　为了便于FDA审查官员的审评，而无需再去四处搜寻相关的信息，申请应该包括所有的讨论及支持文件。但文件数量也并非越多越好，例如对于治疗尚无有效治疗手段疾病的药物申请而言，就无需太多的解释性或支持性文件；而对于那些针对已有治疗手段疾病的药物申请而言，在快车道申请时就需要提供更多的解释性或支持性文件。　

　　构成对快车道药物申请以支持的任何数据和研究报告，如果在IND申请时未曾递交，那么应在快车道申请时予以补交；如果相应的数据资料在IND申请时已提交，那么在快车道申请时无需再次提交，只需说明这些资料在IND申请资料中的位置即可；申请者无需提供临床数据或其他资料，对那些所普遍周知的医学知识予以佐证。　

　　（四）FDA的回应　

　　FDA将在60日内对快车道申请作出回应。如果FDA批准快车道申请，那么在批准信上将说明，对该药品申请适用快车道审评程序；并指明申请者应设计应完成实验，以证明产品能满足目前无法满足的医疗需要；同时告诫申请者在药物研发过程中的设计方案，应能满足快车道审评所需数据资料的需要。　

　　如果FDA认为快车道申请是不完备的，或者申请者设计方案不能符合快车道审评的要求，那么它会作出不批准快车道申请的决定。在拒绝信上FDA将会解释这样做的原因。　

　　四、药物加速审评的其他途径　

　　除了快车道审评程序之外，还可以运用如下途径，来加速药物审评的进程。　

　　（一）会议　

　　在适当的时机召开由FDA和申请人参加的会议，具有重要的意义。可以在递交研究用新药申请之前召开会议，确定哪些才是适宜的临床前研究，同时对总体的药物开发策略，对如何进行一期临床以设计出进一步的开发方案，对适用快车道程序的可能性加以咨询。　

　　同时为了获得更为广泛的药物安全性信息、剂量应答信息以及其他上市后研究信息，也可以在临床结束之前召开会议，就统计方法、研究设计等方面进行沟通。此外，还可以在申请过程中，尽早就药品标签问题召开会议，进行磋商。　

　　在递交新药或者新生物制品上市申请之前，可以召开会议去讨论是否有完备的药物有效性数据，去对申请的结构、内容与时机，电子申请的结构和内容，上市许可申请的结果、内容和时机，咨询委员会介入的可能性与时机加以讨论。　

　　（二）书面联系　

　　除了会议的形式之外，FDA应该及时地对申请方拟议的控制临床试验加以评论，这将构成FDA来确定药品安全性和有效性的基础。此外，在一期或二期临床结束后，FDA应撰写书信，对二期或三期临床方案是否妥当发表评论。对于FDA信函中提及的任何问题，申请方应尽量做出回答。同时申请方应尽量在提起研究用新药申请之前，将拟议的临床试验方案递交给FDA。　

　　（三）部分申请的先予审查　

　　当药品申请者进行IND申请，同时还递交了对临床试验数据的初步评估信息时，如果FDA认为这些信息可以构成其判断药品有效性、安全性以及标签的基础，认为所申请药品符合快车道审评的条件，认为初步评估信息支持了药品的有效性，那么在FDA收到完整的新药或新生物制品申请之前，当申请者缴纳相应费用之后，可以对其部分申请先予审查。　

　　（四）国际间协调　

　　由于不同国家药品监管机构对药品审评有着相当的差异。因此于1990年，来自美国、欧洲和日本的药品监管者和制药企业代表，发起建立了人用药品注册技术国际协调会议（简称ICH）。而《食品和药品管理局现代化法案》明确授予了FDA和其他国家缔结规制协定的权力，鼓励FDA和其他国家的药品监管机构定期会晤，以促进药品规制在国际间的协调。　

　　美国同欧盟于1998年签署了药品的《相互承认协定》（简称MRA），以促进国际贸易，减少管制壁垒。双方承认对方药品监管机构对生产设施的检查结果，这将避免重复检查，有助于减少药品审评中的迟延。 [8]　

　　五、余论：药品加速审评制度的比较与借鉴　

　　（一）美国药品加速审评制度的实效　

　　FDA的药品加速审评政策也给企业带来了利用此程序的激励。因为通过加速审评，企业可以减少因研究开发投入的沉淀成本，可以因临床试验的减少而降低成本。对于从事癌症和艾滋病药物研究开发的企业而言，利用加速药品审评率先获得上市许可，将使其获得更好的社会声誉，乃至更多的资金和投资机会。　

　　尽管有批评者认为药品加速程序的运行，会让制药公司利用这个程序，以损害患者用药的安全性为代价，来追求利润最大化。但实际上美国的药品加速审评程序运行的相当完好，企业不敢以自己的商誉为赌注，它们依然会恪守良好的商业准则。从1998年到2007年3月31日间，FDA共适用快车道程序批准了67个新药，此外根据总统对艾滋病患者的紧急救助计划，还适用快车道程序批准将11种药物暂时性的用于艾滋病治疗。　

　　（二）中国药品加速审评的制度概要　

　　在1999年4月22日国家药品监督管理局颁布的《新药审批办法》 [9]第26条中，规定对第一类化学药品、第一类中药新药、根据国家保密法已确定密级的中药改变剂型或增加新适应症的品种，按加快程序审评；第27条规定属国内首家申报临床研究的新药、国内首家申报的对疑难危重疾病（如艾滋病、肿瘤、罕见病等）有治疗作用的新药，以及制备工艺确有独特之处的中药，应加快审评进度，及时审理。　

　　在2002年10月30日颁布的《药品注册管理办法》（试行） [10]第4条中，规定国家“对创制的新药及治疗疑难危重疾病的新药实行快速审批。”第49条规定对新的中药材及其制剂，中药或者天然药物中提取的有效成份及其制剂，未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品，抗艾滋病病毒及用于诊断、预防艾滋病的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药，治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药，可以实行快速审批。　

　　在2005年2月28日颁布的《药品注册管理办法》 [11]中，将快速审批的范围作了若干调整，将范围限定为未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；突发事件应急所必需的药品。　

　　同时，针对突发公共卫生事件的危害，国家食品药品监督管理局于2005年规定了《药品特别审批程序》 [12]，这是指在存在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，具体包括中华人民共和国主席宣布进入紧急状态或者国务院决定省、自治区、直辖市的范围内部分地区进入紧急状态时，依法启动突发公共卫生事件应急处理程序时，国务院药品储备部门和卫生行政主管部门提出对已有国家标准药品实行特别审批的建议时，以及其他需要实行特别审批的情形。为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，国家食品药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批。而且审批程序有所简化，审批时限有所缩短。　

　　在2007年7月10日颁布的《药品注册管理办法》 [13]中，以“特殊审批”概念取代了之前的“快速审批”概念。规定对于未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂，未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品，治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药，治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。并规定特殊审批的具体办法另行制定。这样的授权条款，为未来推进我国药品加速审评制度的改革与完善，预留了制度空间。　

　　2007年9月27日，国家食品药品监督管理局网站上公布了《药品注册特殊审批程序实施办法（试行）》（征求意见稿），该征求意见稿针对我国药物创新基础薄弱、机制尚待完善，监管经验也还不足的现状，在鼓励创新和风险控制之间寻找节点，设置便捷的准入机制，建立适时介入、全程沟通交流机制。　

　　（三）结语　

　　药品审评应该保持怎样的速度，这其实是在不同价值序列之间的衡量，特别是在确保患者治疗药物的可得性及药品的安全性有效性之间的衡量。我们不能去一味追求兵贵神速，去强调加快药品审评的速度，而忽略或减损了对消费者权益的保护；但是药品审评速度过慢，将会影响到医药产业的活力，乃至对我国药品自主研究开发能力的提高有所阻碍。因此，美国药品加速审评程序的引入，特别是“快车道程序”方面的制度建构，或许可以为我国提供必要的借鉴。　

　　同时，也要看到中美医药业产业结构所存在的巨大差异。在美国FDA每年受理的新药申请中，所处理的对象是真正的新化学实体（NCEs），而我国目前每年受理的药品申请仍是以仿制药为主，目前我国的药品注册制度一方面是确保药品安全有效，另一方面还试图通过准入壁垒来优化和改善我国医药产业结构，遏制低水平重复。两国形式上类似的药品审评制度，实际上却担当着不同的使命，实现着不同的规制目标。　

　　为此，应该认真审慎地建构我国的药品加速审评制度，明确药品加速审评的范围，令其范围相对限缩于对创新药物、有明显临床治疗优势的新药、治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药以及应对突发卫生事件的药物审批，从而起到保护我国危重患者接受治疗的可得性，促进我国自主药物研究开发能力的目标。同时应引入专家委员会或专家工作组制度，利用审评会、座谈会、听证会以及其他沟通磋商机制，来听取申请方意见，对特定药物是否能适用加速审评程序，做出客观公正的决定。从而防止少数企业利用药品加速程序获得许可，来规避通常的法定程序和要求，在市场上获得不正当竞争优势的可能。