药物暴露对胎停育的影响分析

摘 要：　胎停育可以造成感染、凝血功能障碍,甚至不孕。此外,胎停育的患者更容易出现焦虑、抑郁等不良情绪。目前,公认的胎停育影响因素包括染色体异常、感染、内分泌异常、免疫因素、环境因素、心理因素、药物因素等。几乎50%以上的孕妇在孕期会使用1种以上的药物,药物暴露与胎停育的关系需要进一步地探讨。本文综述了近些年来探讨药物暴露对胎停育影响的研究,并对各种药物导致胎停育的机制进行了总结。

　　关键词：　胎停育; 药物暴露; 研究进展; 机制;

　　Abstract：　Missed abortion could cause infection,coagulation disorders and even infertility. In addition,patients with missed abortion are more prone to anxiety,depression and other adverse emotions. The pathogenesis of missed abortion is still unclear,and currently recognized influencing factors include chromosomal abnormalities,infection,endocrine abnormalities,immune factors,environmental factors,psychological factors,medication factors,etc. Almost 50% of pregnant women will use more than one drug during pregnancy,and the relationship between drug exposure and missed abortion needs to be further explored. This paper reviewed the recent studies of the effect of drug exposure on missed abortion and summarized the mechanism.

　　Keyword：　missed abortion; drug exposure; research progress; mechanism;

　　胎停育即胚胎停止发育,国内研究显示我国胎停育的发病率逐年上升,约占早期妊娠的10%～20%[1,2]。据统计,在妊娠早期,30%～50%的孕妇至少使用一种药物[3]。研究表明,药物因素可以导致胎停育[4,5],但是药物暴露导致胎停育的机制以及胎停育患者相关药物的选择仍需要进一步的研究。本文围绕药物暴露对胎停育的影响进行了探讨,并对各种药物导致胎停育的机制进行了总结,旨在为胎停育患者用药的利弊权衡提供新证据,指导合理用药。

　　1、 国内外现状分析

　　目前有大量针对胎停育相关因素的研究,但是专门探讨药物暴露对胎停育影响的研究却寥寥无几。国内的研究多集中关注感染、胎儿染色体异常对胎停育的影响。另外,在多因素研究中,设计的问卷有关药物因素的部分也并不详细,收集到的药物信息有限。对国内的文献进行系统地回顾研究发现,仅有3篇文献里提及了药物的影响[4,5,6],而且研究结果间存在很大的异质性。这可能与相关文献数量少,孕期用药种类、疗程不同等有关。

　　国外有关胎停育的研究比较少,有部分研究探讨了药物暴露与不良妊娠结局(包括胎停育)的关系。另外,国外研究观察的结局多为自然流产,与胎停育存在一定的差异(自然流产还包括了先兆流产,这部分人中一些人经过一定的保胎治疗并不会发生胎停育),直接使用自然流产的结果可能会导致结果的高估。此外,国内外人群的基因分布不同,药物的药代动力学和药效学可能有所差异,因此国外的研究并不一定适用于国内人群。


　　2、 药物暴露对胎停育的影响分析

　　尽管妊娠期药物的合理使用一直是一个研究热点,但可用的数据却非常少。少量研究报道了药物暴露对胎停育的影响,但是各研究结果之间却存在较大的异质性。

　　2.1、 抗抑郁药

　　据世界卫生组织(WHO)统计,有20%的人存在抑郁症[7],妊娠期间的抑郁情况也很常见。妊娠期间或产后未经治疗的抑郁症与母亲及其子女发病率和死亡率的增加有关。尽管如此,很多抑郁症在妊娠期间未得到合理的治疗,主要是担心抗抑郁药物对胎儿的负面结果。

　　ROSS等[8]的Meta分析结果表明,抗抑郁药的暴露与胎停育的发生可能无关(OR=1.47,95%CI=0.99～2.17)。不过研究中仅纳入了3篇文献,包括的人数较少,可能是导致差异不显着的原因。有研究表明,妊娠期间使用选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRIs)可以轻度增加妊娠早期的胎停育风险(HR=1.08,95%CI=1.04～1.13),但对妊娠中期的胎儿丢失则无明显影响[9]。而另一项研究的结果显示,妊娠前3～12个月停止使用SSRIs和妊娠35 d内使用SSRIs导致胎停育的风险相似,表明妊娠前停药并不能改善胎停育的结果[10]。NAKHAI等[11]研究表明,除了SSRIs外,5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药(SNRIs)或2种不同类的抗抑郁药联合使用都会增加胎停育的风险,而且具有剂量依赖性。不过由于抗抑郁药暴露的孕妇与非暴露的孕妇在生活方式和心理特点上有明显的区别,对这些混杂因素进行校正后,抗抑郁药的暴露与胎停育的相关程度会减弱[9]。

　　SSRIs是孕妇使用最广泛的抗抑郁药物,主要通过抑制突触前膜对5-羟色胺(5-HT)的再摄取发挥作用。5-HT在胚胎形成中起着重要作用,孕期SSRIs治疗会影响胎盘中相关的基因表达和蛋白水平,并通过干扰信号通路的传导,影响胎盘功能[12]。HELENA等[13]研究了氟西汀对胚胎发育的影响,并分析了氟西汀在胚胎早期发育过程中对哪些蛋白和蛋白网络有影响。虽然HELENA等[13]的结论是氟西汀对胚胎发育的影响微弱,但同时其发现氟西汀可以诱导多种蛋白(这些蛋白参与细胞的生长,存活,增殖和炎症反应)的表达和分泌,且该结果与药物剂量相关。因此,HELENA等[13]认为虽然小剂量的氟西汀影响较小,但这是根据目前的方法可以检测到的情况,这一发现并不表明氟西汀是无害的。所以HELENA等[13]建议需要继续治疗的孕妇,应该根据目前的指南,使用尽可能低剂量的SSRIs。

　　基于以上文献分析的结果,本课题组推测妊娠期抗抑郁药的使用可能与胎停育的发生无关,但是抗抑郁药对子代的长期影响还有待进一步地研究。基于现有证据,对于那些抑郁症严重的患者,建议利弊权衡后,合理进行抗抑郁治疗。

　　2.2、 抗微生物药

　　根据国内进行的几项妊娠期用药情况调查的结果,孕妇在妊娠期使用抗微生物药物的比例占8%左右,其中常用的药物包括阿奇霉素、克拉霉素、头孢类抗菌药以及甲硝唑栓剂、局部用唑类抗真菌药等[14,15]。

　　FLORY等[16]用魁北克孕妇队列开展了一项嵌入式病例对照研究,探讨了妊娠期抗菌药物的使用和胎停育的关系。结果表明,妊娠早期使用大环内酯(不包括红霉素)、喹诺酮类、四环素、磺胺和甲硝唑可增加胎停育的风险,而头孢、青霉素类药物与胎停育的发生并无明显相关性。这与通常认知的结果相符。但是该研究的观察对象仅为该地参与处方药保险计划的孕妇,其用药方案与普通人群可能不完全相同,因此,研究结果可能无法推广到全部人群。一项丹麦的全国性队列研究表明[17],妊娠期间口服氟康唑与未暴露孕妇、使用外用唑类的孕妇相比,胎停育的风险增加,且差异有统计学意义。但是该研究仅观察了妊娠期第7周开始用药的孕妇,对于0～6周用药的孕妇研究结果可能并不适用。

　　大环内酯类药物导致胎停育的可能机制是,该类药物抑制了心肌某些特定的钾离子通道,影响了胚胎早期发育中的心律调节作用,最终导致胎停育。喹诺酮类药物作为DNA回旋酶抑制药和有丝分裂抑制药,可能导致染色体异常及细胞分裂异常。四环素会抑制促炎症细胞因子和基质金属蛋白酶的产生,而这些酶在组织重建、滋养细胞侵袭和子宫内膜蜕膜化中发挥作用。甲硝唑在体内可产生自由基,导致DNA损伤,从而影响胚胎发育。

　　结合我国妊娠妇女的用药特点,以及FLORY等[16]研究结果显示,阿奇霉素和克拉霉素均可以增加胎停育的发生风险[OR值分别为1.65(1.34～2.02)和2.35(1.90～2.91)]。这2种药物在妊娠期的使用需要谨慎。

　　2.3、 非甾体类抗炎药(NSAIDs)

　　NSAIDs具有解热、镇痛、抗炎的作用,可以分为非选择性环氧化酶(COX)抑制药和选择性COX-2抑制药。前者主要包括阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛等,后者的代表药物有塞来昔布、美洛昔康等。据调查,NSAIDs药物在妊娠早期的使用比较广泛[18]。

　　有关NSAIDs对胎停育影响的研究结果存在矛盾。EDWARDS等[19]的研究观察了末次月经至妊娠第6周使用过NSAIDs的孕妇的妊娠结局,结果发现,NSAIDs的使用与胎停育的发生无关[HR=1.00,95%CI=0.81～1.23(校正了年龄因素后)]。DANIEL等[20]的研究也发现了类似的结果,同时,其发现暴露于NSAIDs并不是胎停育的独立危险因素,除了吲哚美辛导致胎停育的风险明显增加(调整HR=2.8,95%CI=1.70～4.69)。然而,有研究认为[21],孕期NSAIDs的使用会增加胎停育的风险。但是考虑到NSAIDs在孕期使用时主要是为了镇痛,而疼痛的出现可能是流产的前兆,这对药物暴露与胎停育之间关系的评估会产生干扰[22]。

　　非甾体抗炎药可以通过抑制COX酶,阻断花生四烯酸生成前列腺素,降低前列腺素的合成,从而影响胚胎转移、植入,以及胎盘发育和妊娠的维持[23]。此外,NSAIDs对胎停育的影响还受到多种因素的影响,如药物的种类、剂量和使用时间等。流行病学和药物基因组学的研究支持了NSAIDs类药物反应的遗传易感性,研究表明调整了种族因素后,两者之间的相关性也可能减弱[24]。因此,妊娠早期是否可以使用非甾体抗炎药仍需要更多大样本高质量的研究。

　　2.4、 其他药物

　　不同种类的药物对胎停育的影响也不相同。ALDRIDGE等[25]的研究纳入了2685名孕妇,其中377名(14%)孕妇使用了抗组胺药,且有12%的孕妇发生了胎停育,将“种族”因素进行调整后,抗组胺药的使用与胎停育的发生并不相关(HR=0.88,95%CI=0.64～1.21)。ETWEL等[26]的Meta分析也观察到了相似的结果。此外,研究显示,抗癫痫药物的使用会导致胎停育的风险增加[27],而妊娠期间接触来氟米特与胎停育的发生无关[28]。

　　3、 讨论

　　虽然大多研究认为药物因素是导致胎停育的一个次要因素,但是明确药物暴露是否会对胎儿产生影响对于孕妇具有重要意义。目前,有关药物暴露和胎停育的关系的文献较少,而且研究结果也不尽相同。

　　本研究的局限性在于纳入的文献中观察的结局指标多为自然流产,与胎停育之间略有差异。另外,由于妊娠人群的特殊性,很难开展大规模的随机对照试验,大多数研究的数据来源为数据库,而数据库信息的全面性对研究的质量至关重要。目前已发表的文献普遍存在药物的种类、剂量、使用时间信息有限等限制。

　　总之,在未来的研究中,药物暴露与胎停育的关系仍需要医药工作者进一步地去探讨。同时,医药工作者需要探索更个性化的治疗方案,综合考虑药物的风险和益处,在治疗患者的同时尽可能降低胎停育的风险。

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